弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型，以高度侵袭性与异质性为特征。其中，双表达DLBCL（DE-DLBCL）定义为同时表达MYC和BCL-2蛋白的特殊亚型，占DLBCL病例的20%-35%。这类患者常伴随侵袭性临床病程，多项研究已证实，MYC和BCL-2双表达是R-CHOP方案治疗反应不佳的重要预后因素。即便接受自体造血干细胞移植（ASCT），复发/难治性（R/R）DE-DLBCL患者的生存获益仍十分有限¹。这凸显了DE-DLBCL的不良预后，也迫切需要探索更有效的治疗方案，以提升患者缓解率与长期生存率。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）西达本胺联合方案在DE-DLBCL治疗中已显示出良好的临床获益。相关研究持续深入，在2025年欧洲血液学会（EHA）年会上，一项探索西达本胺联合泽布替尼、利妥昔单抗（ZCR）±CHOP方案用于DE-DLBCL一线治疗的临床研究结果以poster形式发布²。值此之际，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心孙鹏教授对此项研究进行解读，中山大学肿瘤防治中心李志铭教授点评，以飨读者。

ZCR±CHOP方案一线治疗初治DE-DLBCL的II期临床研究：高CR率、良好安全性及ctDNA动态预测价值

DE-DLBCL的临床治疗一直面临严峻挑战，传统R-CHOP方案难以突破疗效瓶颈，亟需探索更有效的治疗策略。近年来，将BTKi与HDACi联合R-CHOP的新兴治疗策略，在临床前研究与临床试验中展现出协同增效作用。本研究深入探究ZCR±CHOP方案应用于DE-DLBCL一线治疗的临床价值。

作为一项多中心II期临床试验，研究旨在评估ZCR±CHOP方案在初治DE-DLBCL患者中的疗效与安全性，并探索循环肿瘤DNA（ctDNA）动态变化作为预测生物标志物的潜力，研究设计如图1所示。研究纳入了45例患者，于基线（C0）、第2周期后（C2）及治疗结束（EOT）阶段采集纵向血浆样本，借助下一代测序技术开展深度分析。主要终点为EOT时的完全缓解（CR）率。

图1 研究设计

2023年2月至2024年10月期间，共纳入45例患者，其中1例患者撤回同意并被排除分析，中位年龄54岁。最终EOT分析显示，CR率为81.8%，总缓解率（ORR）为86.3%，超过了DE-DLBCL中R-CHOP方案的历史结果。在C2阶段达到CR的所有患者在EOT时维持缓解状态。在C2阶段疗效评估为部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的22例患者，随后接受了ZCR联合CHOP方案治疗，其中77.3%的患者在EOT时达到了CR（图2）。

图2 入组患者桑基图

中位随访时间为18.8个月时，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）尚未达到。预估12个月时的PFS率和OS率分别为81.36%和92.8%，24个月时的PFS率和OS率分别为81.36%和92.8%（图3）。

图3 患者PFS（左）及OS（右）数据

分子分析层面，基线血浆中28例患者（n=28）的突变率为89%，其中MYD88（48%）、PIM1（28%）、SOCS1（28%）和BTG2（24%）的突变较为常见。KMT2A/BTG2突变与较高的IPI评分相关（p=0.017/0.038）。29例患者在C2后进行了ctDNA分析，结果显示达到CR患者的ctDNA阳性率较低（0% vs 41.7%，p=0.023），突变负荷减少（p=0.014），以及较低的最大变异等位基因频率（maxVAF，p=0.031）。C2时ctDNA的阳性率因治疗缓解情况的不同而有显著差异（p=0.022），如图4所示。

图4 C2时ctDNA的阳性率

安全性方面，ZCR±CHOP方案在整体人群以及两个治疗亚组中的安全性特征相似。≥3级血液学毒性主要为中性粒细胞减少、血小板减少等，非血液学事件包括肺炎、转氨酶升高等，整体耐受性良好。

上述结果表明，ZCR±CHOP方案在初治DE-DLBCL患者中提升了CR率，安全性可控，同时明确了早期ctDNA清除可作为关键生物标志物，支持在未来的研究中进一步探索。研究成果为基于靶向诱导策略优化DE-DLBCL治疗、降低化疗强度提供了重要依据。

李志铭 教授