作者：杨树德，高硕，刘凯，丰宇恒，兰州大学第二临床医学院；董志强，兰州大学第二医院神经外科

胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是中枢神经系统最具侵袭性的原发性恶性肿瘤，其特征包括快速增殖、弥漫性浸润生长以及对常规治疗的显著耐药性。尽管目前采用手术切除联合放化疗的综合治疗方案，但由于肿瘤边界不清及血脑屏障（blood-brain barrie，BBB）的存在，术后残余肿瘤细胞极易导致复发，患者中位生存期仍不足15 个月。因此，开发能够精准靶向残余肿瘤并克服微环境免疫抑制的新型治疗策略，成为GBM 临床研究的迫切需求。

近年来，水凝胶凭借其独特的理化性质以及可设计的功能特性，在GBM 术后局部治疗中展现出重要潜力。作为三维网络结构的亲水性高分子材料，水凝胶不仅能够填充手术残腔、提供物理支撑，还可作为多功能载体实现药物的可控释放。

水凝胶可负载化疗药物（如替莫唑胺）、免疫调节剂（如PD-1 抑制剂）或光热纳米颗粒。这些负载的水凝胶能够响应肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）的特定刺激（如酸性pH、基质金属蛋白酶过表达），实现药物时空精准递送。值得注意的是，水凝胶已超越传统药物载体的单一功能，逐步发展为整合化疗、免疫治疗、光热治疗等多模态协同治疗平台，并为个体化治疗提供新思路。本综述将系统阐述水凝胶在GBM 术后治疗中的前沿进展，重点讨论其在化疗、靶向治疗及多模态治疗平台的作用机制，并对当前临床转化面临的挑战提出展望。

1. 水凝胶材料概述

水凝胶（hydrogel）是一类由亲水性高分子链通过物理或化学交联形成的三维网络聚合物材料，能够在水中溶胀并保持大量水分而不会发生溶解。其基本结构特征有三维网络结构：由高分子链通过交联点相互连接构成，赋予材料一定的机械强度和稳定性；亲水性基团：网络中含有大量亲水性官能团（如羟基-OH、羧基-COOH、酰胺基-CONH2、磺酸基-SO3H 等），赋予材料良好的吸水和保水能力；水相填充：三维网络中充满水相，含水量通常可达90% 以上，使其具有类似天然软组织的柔软性和高通透性。这些结构使水凝胶兼具固体的稳定性和液体的扩散性，是其在生物医学领域广泛应用的基础。

1.1 水凝胶材料的定义及分类

水凝胶的种类众多，根据水凝胶聚合物原料的来源，水凝胶可分为天然高分子水凝胶（如透明质酸、明胶、藻酸盐、壳聚糖、纤维蛋白等）和合成高分子水凝胶[ 如聚乙二醇（PEG）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAM）等]。天然水凝胶通常具有固有的生物活性（如细胞黏附位点、酶降解位点），但机械性能和稳定性可能较差；合成水凝胶则具备卓越的力学性能、可预测的降解速率及高度可定制的分子结构。

1.2 水凝胶在生物医学领域的应用优势

水凝胶在生物医学领域展现出显著的应用优势，主要体现在下述方面。

1.2.1 可控的药物递送性能：　水凝胶可通过物理包埋或化学结合负载药物，利用其溶胀行为及网络结构调控释放动力学，实现药物的缓释与控释。响应性水凝胶更可响应pH、温度、酶等内源性或外源性刺激，实现靶向和智能释放，提高疗效并降低副作用。

1.2.2 优异的生物相容性与低免疫原性：　尤其以天然高分子为基础的水凝胶，化学结构与细胞外基质相似，通常具有良好的细胞亲和性，不易引发显著免疫排斥或毒性反应，适用于长期植入和体内应用。

1.2.3 促进组织修复与再生：　水凝胶可模拟细胞外基质的三维微环境，支持细胞黏附、增殖与分化。作为组织工程支架，可负载细胞或生长因子，引导组织再生；其可注射性便于填充不规则缺损，实现微创植入。此外，水凝胶在伤口敷料、生物传感及3D 生物打印等方面亦具有应用潜力。

综上所述，水凝胶凭借其仿生性、生物相容性、可调控的理化性能以及多功能集成潜力，在药物递送、组织工程、伤口护理、生物制造等多个生物医学前沿方向展现出不可替代的应用价值，是推动精准医疗和再生医学发展的重要材料基础。

2. 水凝胶在化疗中的应用

目前，GBM 的临床治疗仍遵循以手术切除为基础、联合替莫唑胺（tomozolomide，TMZ）同步放化疗的标准方案。然而，该治疗模式面临三重关键挑战：1）血脑屏障的生理屏障作用和肿瘤的高度异质性导致化疗药物在病灶部位的递送效率低下；2）全身给药引发的剂量限制性毒性，如TMZ 同步放化疗相关骨髓抑制发生率高达60% 以上，严重制约治疗强度。

更重要的是，肿瘤细胞对单一化疗药物极易产生获得性耐药。这些因素共同导致传统化疗的临床获益有限。在此背景下，可注射水凝胶凭借其局部精准给药特性，通过构建术后残腔药物储库、实现可控释放及多药协同递送，为突破当前GBM 化疗困境提供了创新性解决方案。

2.1 传统化疗药物的水凝胶递送系统

近年来，基于水凝胶的局部给药系统在脑肿瘤治疗中展现出显著优势。Belyaeva 等开发了一种温度响应性纤维素纳米晶体接枝聚（N-异丙基丙烯酰胺）水凝胶（CNC-g-PNIPAM），该体系在室温下呈可注射液态，在体温下自发形成具有类脑组织机械性能的纤维状凝胶，其负载的紫杉醇（paclitaxel，PTX）表现出良好的术后控释特性和生物相容性。这种兼具可注射性、原位成型能力与仿生力学性能的智能水凝胶，代表了局部递送系统的重要发展方向，其设计思路是将材料的物理转变与生理环境相结合，极大提升了临床应用的可行性。

针对治疗模式创新，Tsen 等构建的顺铂/血红蛋白共载PLGA 纳米颗粒水凝胶系统，利用顺铂催化Fenton 反应产生羟基自由基，同时通过血红蛋白缓解肿瘤缺氧，实现了化疗与化学动力学治疗的协同增效。其不仅将两种治疗模式在同一递送平台上进行整合，更关键的是，血红蛋白直接改善了另一种治疗（化学动力学治疗）所依赖的关键微环境条件（缺氧），体现了“1+1>2”的协同设计理念，为开发多功能集成的治疗系统提供了重要启示。

而李伟等则通过对比实验证实，阿霉素（DOX）负载的可注射水凝胶相较于静脉给药，能显著提高肿瘤局部药物浓度，病理学分析显示其诱导的肿瘤细胞坏死程度更为显著（P<0.01）。该实验改变药物的剂量-效应关系，为降低总体用药剂量、减轻系统性副作用开辟了新路径。综合来看，上述研究共同凸显了水凝胶作为局部治疗平台的巨大潜力，其成功关键在于将材料科学、药物递送与肿瘤生物学深刻融合。

2.2 联合给药水凝胶系统

Chen 等创新性地构建了具有双重响应特性的载药系统，将卡莫司汀（carmustine，BCNU）与TMZ 共同封装于活性氧（ROS）敏感纳米颗粒/热敏水凝胶复合体系中，实验证实该体系不仅能响应肿瘤微环境ROS 水平触发药物释放，还能通过温度敏感特性实现精准原位凝胶化，该策略显著提升了药物在靶部位的有效暴露，术后应用使荷瘤小鼠中位生存期延长至65 天。 

Zhao 等开发的紫杉醇（PTX）与TMZ 共载光聚合水凝胶通过多重机制协同增强疗效：该体系不仅能实现PTX 超过1 个月的持续释放，还通过两药的协同作用显著抑制了U87MG 细胞的克隆形成能力，并成功规避了由O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（MGMT）介导的耐药通路。该共载策略通过TMZ与PTX 的协同作用，有效绕开了肿瘤细胞对传统凋亡通路的依赖，为克服胶质瘤的耐药性提供了一种创新解决方案。

2.3 新型载体设计与功能化

多种创新性水凝胶载体被开发用于化疗药物递送。近年来，针对GBM 治疗的药物递送挑战，研究者开发了多种创新性功能化水凝胶载体系统。其中，Wang 等构建了一种新型水凝胶-脂质体共递送系统（T+E@LPs-cRGD+GelMA），提出了精准靶向清除术后残存胶质瘤细胞的治疗策略。结果表明，该系统可有效诱导铁死亡，克服肿瘤耐药，并通过调控干扰素/PD-L1 信号通路抑制免疫逃逸。多水平实验证实，该递送系统能协同调控肿瘤免疫微环境，显著增强抗肿瘤疗效，为术后GBM 的综合治疗提供了新策略。

在精准医疗方向，Tao 等创新性地将3D 打印技术与影像导航结合，基于患者MRI 数据定制化制备解剖学匹配的保形水凝胶，其大孔结构负载的紫杉醇自组装纳米颗粒实现持续药物释放，共聚焦显微镜分析显示纳米颗粒在凝胶基质中分布均匀，体外实验证实其对胶质瘤细胞增殖具有显著抑制作用。

针对BBB 穿透难题，Bastiancich 等设计的月桂酰化吉西他滨脂质纳米胶囊水凝胶（GemC12-LNC）通过疏水修饰显著提高药物包封效率，30 G 针头可注射性验证表明其适用于临床操作，动物实验显示该系统能显著抑制肿瘤生长。

上述研究展示了水凝胶作为化疗药物载体的巨大潜力，通过不同的材料设计和功能化策略，实现了药物的可控释放、局部递送和协同治疗，为GBM 的治疗提供了新的思路和方法。

3. 水凝胶在免疫治疗中的应用

3.1 巨噬细胞功能调控

近年来，水凝胶介导的巨噬细胞功能调控策略在GBM 免疫治疗领域取得了显著进展。Ma 等设计了氧化高直链淀粉水凝胶（OHASM），通过其三维多孔结构，不仅作为巨噬细胞载体，更能持续释放极化药物，经PARP 通路诱导M1 型极化，显著增强对胶质瘤细胞的杀伤作用；针对胶质瘤微环境中CD47 高表达的特征，紫杉醇与aCD47 抗体共载的复合水凝胶，通过协同阻断“别吃我”信号通路，显著增强巨噬细胞对胶质瘤细胞的吞噬作用。

近期开发的M1NVs-MPDA/纤维蛋白凝胶系统，在胶质瘤模型中实现M2型TAMs 向抗肿瘤表型的有效转化，显著抑制肿瘤复发。这些水凝胶材料整合多种治疗机制（如表型极化）、免疫检查点阻断和细胞间通讯调控（在同一病灶区域协同发挥作用）。特别是将“吞噬检查点”抑制与化疗或细胞外囊泡疗法相结合的策略，精准靶向了巨噬细胞功能的关键环节，为克服GBM 高度免疫抑制的微环境提供了高效且可局部实施的新途径，凸显了水凝胶在GBM 免疫治疗中的巨大潜力。

3.2 T 细胞/NK 细胞激活

最新研究表明，功能性水凝胶作为高效的免疫调节剂递送平台，能够有效激活并增强T 细胞和NK 细胞的抗肿瘤免疫应答。其中，采用环状RNA 编码IL-2-Fc 融合蛋白的免疫调节脂质纳米颗粒水凝胶系统（ULNPs-cRNAIL-2F@Gel），通过特异性抑制Treg 细胞功能并促进CD8+T 细胞增殖，在GBM 模型中显著改善了CD8+/Treg 比值。

Ye 等制作的抗CD47抗体与TMZ 共载的温敏水凝胶（α-CD47&TMZ@Gel）展现出双重作用：1）通过阻断CD47 信号增强巨噬细胞对胶质瘤细胞的吞噬；2）显著激活CD8+T 细胞和NK 细胞的肿瘤杀伤功能。Wang 等制作了靶向型水凝胶系统（PNPPTX&MNPCpG@Gel），其通过胶质瘤归巢肽修饰的紫杉醇纳米粒特异性杀伤残留肿瘤细胞，同时利用甘露糖化CpG 纳米粒激活抗原呈递细胞，有效逆转了胶质瘤微环境的免疫抑制状态。

3.3 细胞因子/趋化因子递送与细菌介导免疫治疗

在GBM 免疫治疗研究中，基于水凝胶的细胞因子/趋化因子递送系统和细菌介导疗法展现出独特的协同治疗潜力。CXCL12 功能化的合成水凝胶能有效建立化学趋化梯度，诱导GBM 细胞和肿瘤干细胞样细胞（GSCs）定向迁移，其中表面迁移细胞通过纤连蛋白沉积增强水凝胶结构，而深层捕获细胞则呈现有限存活。

Nealy 等设计了聚乙二醇（PEG）水凝胶，通过可水解叠氮化酯接头缓释CXCL10，形成稳定的趋化因子梯度，显著增加CD8+T 细胞浸润，在同基因黑色素瘤模型中有效抑制肿瘤细胞生长。此外，减毒沙门氏菌VNP20009 与ATP 响应性水凝胶构建的递送系统，通过细菌靶向GBM 卫星病灶并诱导肿瘤细胞焦亡，同时水凝胶持续释放细菌成分和肿瘤抗原，激活先天性和适应性免疫应答，在动物模型中显著预防术后复发。

上述研究揭示了水凝胶在“主动干预”肿瘤生物学行为方面的巨大潜力。趋化因子梯度系统的构建，体现了从“被动递药”向“主动引导”肿瘤细胞或免疫细胞迁移的范式转变，为控制肿瘤扩散和增强免疫浸润提供了新思路。而细菌-水凝胶联合策略则将微生物的肿瘤靶向性与生物材料的控释能力相结合，持续激发抗肿瘤免疫反应。这种利用“活体”与“材料”协同作用的思路，不仅放大了单一疗法的效果，更可能诱导持久的免疫记忆。

4. 多途径联合治疗

光热治疗（photothermal therapy，PTT）作为一种新兴的治疗方法，通过将光能转化为热能来杀死肿瘤细胞。更为创新的是，Sun 等设计了一种基于苯氧硼酸-碳水化合物动态共价相互作用的智能水凝胶（GelPV-DOX-DBNP），该系统在660 nm 激光照射下可发生降解，精准释放化疗药物DOX 和光热纳米颗粒，实现了化疗与光热疗法的协同联动，在动物模型中展现出远超单一疗法的抗肿瘤效果。

Tian 等设计了金纳米棒（AuNRs）功能化水凝胶系统，通过表面修饰靶向肽特异性识别肿瘤细胞，在近红外光照射下实现局部精准升温，诱导胶质瘤细胞凋亡。此外，在光动力治疗方面，半导体聚合物纳米颗粒（SPN）负载的水凝胶系统同时具备光动力治疗和化学动力治疗功能，通过协同作用显著增强对胶质瘤细胞的杀伤效果。

Zhu 等制作了可注射声动力-免疫联合治疗水凝胶系统，在超声激活下释放免疫调节药物，能够在超声激活下同时产生单线态氧（1O2）并释放免疫调节药物NLG919，可诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，显著增强抗肿瘤免疫应答，并实现声动力-免疫联合治疗胶质瘤。基因治疗作为一种创新的治疗方法，通过直接修复、替代异常基因或调节细胞基因表达，已成为GBM 治疗中前景广阔的新方向。

尤其在术后治疗中，基因治疗通过精确靶向肿瘤细胞或肿瘤干细胞来消除残留肿瘤，抑制肿瘤复发。然而，基因药物的稳定递送和有效性始终是实现临床应用的瓶颈。水凝胶作为一种理想的载体，能够有效地包裹和递送基因药物，提供持续和可控的释放，从而提升基因治疗的临床效果。

Song等的研究表明，一种温敏水凝胶负载的G5-BGG/shRNA871 复合物能持续释放7 天，在U87MG 原位肿瘤模型中有效下调CD47 表达，促进巨噬细胞浸润，联合TMZ 显著延长生存期。在病毒载体递送方面，明胶基水凝胶包裹的重组腺相关病毒（rAAV）对胶质瘤细胞表现出特异性转导优势，其效率显著优于传统递送系统。

提示水凝胶不仅是药物的“载体”，更是优化先进疗法（如基因编辑、细胞治疗）递送效能的“赋能平台”，其在整合新兴生物技术与临床治疗需求之间架起了重要的桥梁。

5. 水凝胶在GBM 治疗中的局限性

尽管水凝胶作为GBM 术后局部治疗的多功能平台展现出显著的临床前潜力，其向实际临床应用转化仍面临多重科学与工程层面的挑战。系统性地识别并应对这些局限性，是推动该技术实现真正临床突破的关键。

1）药物递送效率与靶向特异性仍受限于复杂的TME。尽管水凝胶可通过局部注射实现高浓度药物蓄积，但其扩散能力受限于术后残腔周围致密的细胞外基质及异常的间质流体压力。药物分子在凝胶释放后，常难以有效穿透至浸润性生长的肿瘤边缘，导致对微小卫星灶的清除不彻底。此外，当前多数水凝胶系统依赖被动扩散或环境响应（如pH、酶）实现释药，缺乏主动靶向能力，难以精准区分肿瘤细胞与正常神经组织，可能影响治疗窗口。

2）材料的生物相容性、降解动力学与长期安全性尚需深入评估。水凝胶植入体内后，其降解速率需与组织修复进程相匹配，尤其在中枢神经系统这一区域，降解产物是否诱发神经毒性、胶质瘢痕形成或自身免疫反应，仍缺乏长期动物实验及临床数据支持。

3）个体化适配与手术协同性存在技术瓶颈。GBM 术后残腔形态高度不规则且因人而异，传统可注射水凝胶虽具备一定填充能力，但难以实现解剖结构的精确匹配。尽管3D 打印技术为定制化水凝胶提供了可能，但其打印精度、体内成型速度与术中实时匹配仍面临挑战。

4）多模态功能集成带来的复杂性与监管障碍不容忽视。随着水凝胶系统向化疗-免疫-物理屏障-基因治疗等多维度协同方向发展，其组分日益复杂，涉及药物、生物分子、纳米颗粒甚至活体微生物（如减毒细菌）。这种多模态体系在提升疗效的同时，也显著增加了质量控制、体内行为预测及毒理学评估的难度。如何在保证各功能模块协同作用的同时，满足严格的临床转化规范，是当前转化医学研究中的共性难题。

综上所述，水凝胶在GBM 术后治疗中的应用虽前景广阔，但其临床转化仍需跨越材料设计、生物学效应、工艺制造与监管科学等多重障碍。未来研究应聚焦于开发兼具智能响应、主动靶向与动态适配能力的下一代水凝胶系统，并加强跨学科协作，建立标准化的临床前评价模型，以加速这一创新技术从实验室走向病床。

6. 结语与展望

水凝胶作为一种多功能生物材料，凭借其在药物递送、免疫治疗、基因治疗等方面的优势，在GBM 术后治疗中展现了巨大的应用潜力。随着临床研究和技术的不断发展，基于其在药物控释、免疫调节和多模态协同治疗中的优势，水凝胶有望成为GBM 术后治疗的核心载体，并进一步拓展至其他恶性肿瘤的局部治疗领域，为患者提供更加精准和有效的治疗选择。

随着水凝胶技术的不断进步，特别是在多模态治疗和个性化治疗方面的创新，水凝胶有望在未来的GBM 治疗中扮演越来越重要的角色。通过精细调控水凝胶的物理和化学特性，并结合患者的具体病理特征，水凝胶将为胶质瘤术后治疗提供更加精准、有效的治疗方案，显著提高患者的生存率和生存质量。

来源：杨树德,高硕,刘凯,等.水凝胶在胶质母细胞瘤术后治疗中的应用[J].中国肿瘤临床,2025,52(18):957-962.