杨海平教授、马利敏医生：糖皮质激素应答不佳ITP患者的治疗决策，海曲泊帕助力持续应答
原发免疫性血小板减少症
（ITP）是一种获得性自身免疫性出血性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板（PLT）计数减少为主要特点1。该病临床表现变化较大，无症状PLT减少、皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血均可发生1。糖皮质激素为成人ITP一线治疗方案，但部分患者存在疗效欠佳或明显不良反应2。根据《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》，促血小板生成药物被列为二线治疗中的A级推荐方案，总体有效率超60%1。海曲泊帕是一种新型的小分子、口服、非肽类血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），临床研究显示其可在1~2周内快速升高PLT至安全水平，且24周内持续维持应答3，为ITP患者带来新的治疗选择。
本文邀请河南科技大学第一附属医院马利敏医生分享一例糖皮质激素一线治疗无效更换海曲泊帕治疗的ITP患者诊疗经验，并特邀河南科技大学第一附属医院杨海平教授对该病例进行点评。医脉通现将精彩内容整理如下，以飨读者。
男性，27岁。患者主诉“发现PLT减少1日”，以“PLT减少查因”收住入院。1日前，患者体检，查血常规提示PLT计数异常，无发热、乏力、头晕、胸闷、胸痛及意识障碍等症状。发病以来，神志清，精神可，饮食可，睡眠欠佳，大小便未见异常，体重无明显变化。查体：全身皮肤黏膜可见散在出血点及瘀斑，浅表淋巴结未触及肿大，腹平软，肝脾肋下未触及。患者自述既往体健，否认高血压、糖尿病、心脏病等病史；个人史、婚姻史、家族史无特殊异常。
血常规：白细胞计数（WBC）4.31×109/L，血红蛋白
（Hb）165g/L，PLT计数9×109/L，淋巴细胞计数（LYM）0.49×109/L，中性粒细胞百分比（NEU%）78%，淋巴细胞百分比（LYM%）11.4%。生化检查未见异常。
凝血全项：凝血酶原时间（PT）14.10s，活动度（PT%）67.10%。
抗血小板膜糖蛋白自身抗体测定
：抗血小板膜糖蛋白IX，阴性；抗血小板膜糖蛋白Ib，阳性；抗血小板膜糖蛋白IIb，阳性；抗血小板膜糖蛋白，阳性；抗血小板α颗粒膜蛋白，阳性。
超声：右侧腋窝淋巴结肿大并部分结构异常，左侧腋窝淋巴结可见。
PET-CT：右侧腋窝数枚肿大淋巴结，脾大
，双颈、双侧锁骨窝、纵隔、腹膜后小淋巴结。
骨髓检查：涂片
见巨核细胞322个，分类25个，其中成熟不产板巨核细胞21个，成熟产板巨核细胞3个，裸核型巨核细胞1个，PLT少见。
腋窝淋巴结穿刺活检示：淋巴结结构完整，可见淋巴滤泡，以副皮质区增生为主，生发中心形态大致正常或萎缩，结合免疫组化结果，符合淋巴组织反应性增生。
免疫组化：CD3、CD5、CD4、CD8示副皮质区大量细胞阳性；CD20、CD79a示滤泡较多阳性。CD30-、CD15-、CD10滤泡+、Ki67滤泡约80%+，滤泡外5%+，BCL2和CD23可见浆细胞
样树突细胞（PDC）网，BCL2滤泡外+，BCL6滤泡+，CyclinD1-，原位杂交EBER-。
ITP、淋巴结反应性增生、脾大
甲泼尼龙
1mg/kg，足量应用2周，PLT计数上升不明显，后逐渐减量，予联合海曲泊帕（起始剂量5.0mg/d，每2周增加1粒，增加至7.5mg/d血小板计数维持在>100×109/L）。患者疗效评估为持续有效：疗效维持至开始治疗后6个月及以上。
患者出院后持续随访，PLT快速上升，予海曲泊帕减量，减至隔日1粒，PLT下降，后改为每日1粒，PLT计数可维持100×109/L左右，期间未见血栓及出血。
本例患者为青年男性，急性起病，临床表现为皮肤出血点及瘀斑。经骨髓穿刺活检、PLT相关抗体检测等检查，最终确诊为ITP。常规检查发现腋窝区存在异常淋巴结，鉴于ITP具有排它性诊断特征，故进一步完善PET-CT及淋巴结活检，排除淋巴瘤。
该患者在治疗过程中，遵循《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》推荐方案，首选糖皮质激素作为一线治疗，经规范治疗2周后PLT计数无明显上升，遂改用海曲泊帕口服进行干预。该药为我国自主研发的新一代口服、小分子、非肽类TPO-RA，在我国获批用于既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗应答不佳的ITP成年患者以及对免疫抑制治疗（IST）反应不佳的重型再生障碍性贫血（SAA）成年患者2。经海曲泊帕治疗后，患者PLT升至正常水平，维持稳定后缓慢减量至2.5mg qd，6个月后复查血常规PLT仍维持在正常水平，持续有效。治疗期间，患者PLT维持在安全稳定状态，未见不良反应发生。
ITP是由免疫介导的PLT过度破坏及PLT生成不足，导致PLT减少的一种获得性自身免疫性出血性疾病，属于临床较常见的出血性疾病类型1。急性ITP具有起病急，症状明显的特点，可表现为无症状PLT减少、皮肤黏膜出血，严重者在急性期PLT明显减少时若发生颅内出血，会危及生命。
ITP的诊断仍基于临床排除法，须除外其它原因所致PLT减少1。本例患者通过超声检查发现异常淋巴结，随后进一步完善PET-CT及淋巴结活检，排除淋巴瘤，最终诊断为ITP。
目前ITP患者的治疗选择包括紧急治疗、一线治疗、二线治疗、三线治疗等，部分患者在接受一线治疗后，会出现治疗无效或复发或不良反应明显的情况，因此需转入二线治疗4。《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》推荐二线治疗方案包括促血小板生成药物、利妥昔单抗等，其中促血小板生成药物被列为A级推荐，是ITP二线治疗的首选药物1。本例患者应用足剂量海曲泊帕治疗后，PLT计数恢复至正常水平，且未再发生出血事件。后续调整剂量至最低维持剂量（2.5mg/日），PLT持续应答，疗效持续有效达6个月以上。需强调的是，由于不同患者对二线治疗药物的反应存在异质性，临床实践中应鼓励患者参与治疗决策，在治疗不良反应最小化的前提下，将PLT计数提升至安全水平，减少出血事件，同时兼顾患者生活质量的改善。
杨海平 主任医师
马利敏 主治医师
血液科主治医师 在读博士
毕业于河南科技大学血液病专业
曾至天津血研所进修白血病及骨髓移植
主要从事白血病、出凝血疾病及骨髓移植
第一作者发表SCI论文4篇
参考文献：
1. 中华医学会血液学分会血栓与止血学组. 成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版） [J] . 中华血液学杂志, 2020, 41(8) : 617-623.
2. 中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤药物治疗安全管理专家委员会. 海曲泊帕临床应用指导原则[J]. 白血病·淋巴瘤, 2022, 31(10) : 577-582.
3. Mei H, et al. A multicenter, randomized phase III trial of hetrombopag: a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of immune thrombocytopenia. J Hematol Oncol. 2021 Feb 25;14(1):37.
4. 汪青松. 海曲泊帕减量治疗原发性血小板减少症1例[J]. 中国临床案例成果数据库,2024,06(01)：E2317-E2317.
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