多发性骨髓瘤
（MM）作为血液系统发病率第二的恶性肿瘤，迄今仍无法完全治愈。尽管以蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节剂（IMiD）为核心的一线治疗显著改善了患者的生存预后，但大多数患者仍不可避免地面临复发困境，并在疾病进展过程中伴随克隆演变、骨髓微环境重塑等改变，导致疾病缓解深度与无进展生存期（PFS）逐次缩短，临床管理挑战日益严峻。过去20年间，PI已成为MM治疗的基石药物。其中，卡非佐米作为新一代高选择性蛋白酶体抑制剂，因其良好的疗效与安全性，在临床中广泛应用。以卡非佐米为基础的（K-based）方案在新诊断MM（NDMM）和复发/难治性MM（RRMM）患者中均显示出持续且深度缓解。
2025年12月6日至9日，第67届美国血液学会（ASH）年会已顺利召开，会上公布多项K-based方案治疗RRMM相关研究成果。基于此背景，医脉通特邀浙江大学医学院附属第一医院蔡真教授，结合会议摘要及临床经验，深入解读卡非佐米方案治疗RRMM的疗效证据，并展望其未来的发展路径与优化方向。
MM目前仍无法治愈，多数患者复发后由于克隆演变、骨髓微环境变化等，将面临更大的治疗挑战。能否请您结合临床实践经验谈谈目前RRMM的治疗困境及治疗选择？
目前，多发性骨髓瘤本质上仍是一种不可治愈的疾病，多数患者，尤其是高危患者，病情常迅速进展为复发/难治状态。这类患者不仅缺乏标准治疗方案，预后也普遍较差。随着复发次数增加，疾病平台期逐渐缩短，缓解深度及PFS亦随之下降。因此，RRMM早期治疗目标，应聚焦于实现最大程度的疾病缓解并延长PFS[1]。对于高危及早期复发患者，亟需采用高效的新型治疗方案，以达到深度缓解，延长患者生存，改善预后。
在新药与细胞免疫治疗不断发展的时代，RRMM整体治疗策略正逐步升级，旨在使大多数患者达到非常好的部分缓解（VGPR）。当前已有多种新药投入临床使用，包括新一代PI、IMiD、单克隆抗体、小分子靶向药物以及细胞免疫疗法等。其中，新一代PI卡非佐米通过选择性共抑制β2+β5亚基，对蛋白酶体具有高选择性[2]。尤其是卡非佐米联合泊马度胺与地塞米松（KPd）方案，在研究者前期发起的临床试验中，已证实对硼替佐米/来那度胺耐药患者具有良好疗效与安全性[3]，为该类患者带来了实现深度缓解的新希望。
联合治疗是改善RRMM疗效的关键方向，其探索不仅基于临床需求，也愈发依赖于作用机制的协同性。有临床前证据表明PI和IMiD能够增强TRAIL所诱导的细胞凋亡，这一发现为新型联合方案提供了理论基础。您团队在今年ASH年会公布了埃普奈明联合KPd方案治疗RRMM的研究。能否请您简单介绍该研究的关键信息？
在本次ASH 2025的会议上，我们团队带来了一项前瞻性、开放标签、多中心试验，旨在评估埃普奈明联合KPd（Apo-KPd）方案在RRMM患者中的疗效与安全性。研究纳入年龄18–75岁、既往接受过至少3种不同方案或曾暴露于PI、IMiD及抗CD38单抗（三重暴露）的患者。截至2025年7月，共入组21例患者，中位年龄57岁，既往中位治疗线数为4线。其中66.7%存在高危细胞遗传学异常，76.2%伴有髓外浆细胞瘤（EMP），85.7%为三重暴露，61.9%曾接受卡非佐米或泊马度胺治疗，33.3%曾行自体造血干细胞移植（ASCT），另有33.3%对既往CAR-T治疗耐药，其中5例接受过至少2种嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗（包括BCMA CAR-T与GPRC5D CAR-T）。
疗效结果显示，中位治疗2个周期后，总缓解率（ORR）达66.7%，其中28.6%达到≥VGPR。亚组分析显示，无论既往治疗线数是否＞3线、是否曾暴露于卡非佐米/泊马度胺、是否接受ASCT、是否伴髓外浆细胞瘤（EMP），各亚组疗效均相当。特别值得注意的是，7例既往接受过CAR-T治疗的患者（均伴EMP，中位5线治疗）ORR仍达57.1%，与未接受CAR-T治疗患者疗效相当。
安全性方面，所有治疗相关不良事件（TEAEs）可控，常见TEAEs包括肝功能异常（23.8%）、乳酸脱氢酶升高（23.8%）、呼吸道感染（19.0%）及肿瘤溶解综合征（14.3%）。3/4级AEs发生率为23.8%，主要包括肿瘤溶解综合征、中性粒细胞减少、血小板减少及肺炎。
该研究结果表明，埃普奈明联合卡非佐米、泊马度胺和地塞米松方案，能够在RRMM患者中诱导高质量的缓解，即便在CAR-T治疗后及多线耐药的患者中，仍显示出与整体人群相似的疗效，提示该联合方案具有显著的协同作用潜力。此外，联合方案的安全性与各单药已知的毒性特征一致，整体可控，这些发现支持未来开展更大规模的临床试验，以进一步验证该方案的临床价值[4]。
今年ASH和近年多项研究都证实了K-based方案在早线复发RRMM患者中的显著疗效。能否请您简单分享，这些探索对于提升RRMM早线高质量缓解和延长其生存有何影响？
在本次ASH会议上，我们还关注到了IberKDd四药联合方案在早线复发患者中展示了良好的临床获益。其中，一项研究报道了新型免疫调节剂Iberdomide联合卡非佐米、达雷妥尤单抗及地塞米松的四药联合方案，旨在为早线复发（1-3线治疗）且对来那度胺耐药的患者提供高效且可持续的治疗选择。该Ⅱ期研究应用IberKDd方案进行诱导治疗。入组患者中位年龄为63岁，中位既往治疗线数为1线。在完成联合治疗的12例患者中，66.7%的患者为微小残留病灶（MRD）阴性（10⁻⁵）且PET-CT阴性；在所有26例疗效可评估患者中，ORR达92.3%，其中≥完全缓解（CR）率达38%，≥VGPR率为35%。安全性方面，血液学AE（如中性粒细胞减少）最为常见但可控，多数患者可通过支持治疗和剂量调整进行管理，研究中未发生死亡事件。综上所述，IberKDd是一种新型、有效的四药联合方案，在早线RRMM中实现了较高的MRD阴性率[5]。
此外，卡非佐米联合泊马度胺与地塞米松（KPd）方案在治疗首次复发患者中也显示出快速起效的能力，并能获得较高≥VGPR率，从而确立了该组合在二线治疗中的重要地位。一项随机、开放性Ⅲ期临床试验（EMN011/HOVON114研究）共纳入111例原发难治性MM患者，给予4个周期的KPd方案治疗。结果显示，患者达到首次缓解的中位时间约为2个月，37%患者达到≥CR，75%患者达到≥VGPR，92%患者疗效评估≥PR[6]。
这些探索对于提升RRMM患者的早期高质量缓解及延长生存具有深远意义。在新药时代，治疗应力争使患者至少达≥VGPR，这与更长的PFS、更低的疾病进展或死亡风险以及更好的生存质量密切相关。总体而言，早线应用K-based方案提升了患者高质量缓解率，表现为高≥VGPR率和MRD阴性率，这不仅能有效控制疾病进展、延长PFS，更为患者长期生存奠定了基础。
展望未来，您认为RRMM治疗领域将在哪些方向取得关键突破？在实现疾病长期控制甚至"功能性治愈"的道路上，可以从哪些方面展开探索？
未来，MM治疗需走向更精准化，尤其是针对面临多重挑战的复发/难治性患者。其耐药机制复杂、治疗相关不良反应多样，且治疗成本高昂。我们最终的临床目标是使患者获得持久且深度缓解，并实现“功能性治愈”。因此，我们仍需深入探索疾病发病机制，研发更有效的治疗药物，并优化治疗策略，包括药物序贯选择和个体化治疗方案。通过综合评估患者的生物学特征、治疗应答及治疗过程中可能出现的不良反应，动态调整治疗策略，以追求更佳疗效和安全性。
当前，随着新药不断涌现，MM正逐渐向慢病化管理模式转变。在诊疗全过程中，我们应推行全周期管理，积极探索并建立慢病化管理体系。这有助于推动疾病的早期诊断与规范化治疗，有望减轻疾病带来的社会负担与医疗成本，最终达到延长患者生存期、改善其生活质量的目标。
参考文献
1. 中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组, 中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会. 中国首次复发多发性骨髓瘤诊治指南（2022年版） [J] . 中华血液学杂志, 2022, 43(10) : 810-817.
2. .Thibaudeau TA, et al. Pharmacol Rev. 2019;71(2):170-197.
3. Perrot A,. et al. Leuk Lymphoma. 2024 Jun;65(6):833-842.
4. Zhen Cai, et al. 2025 ASH abs25-9933.
5. Benjamin Diamond, et al. 2025 ASH abs25-4108
6. Sonneveld P, et al. Hemasphere. 2022;6(10):e786.
