摘要图

注：当前临床常用及新兴的降脂疗法，均通过多种作用机制靶向调控脂质与脂蛋白代谢通路中的关键靶点。他汀类药物与Bempedoic acid分别作用于胆固醇生物合成通路的不同环节，依折麦布抑制胆固醇吸收。洛美他派（Lomitapide）抑制微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP），阻碍极低密度脂蛋白（VLDL）的生物合成。PCSK9抑制剂包括单克隆抗体类、小干扰RNA（siRNA）类，以及正在研发的Adnectin重组融合蛋白、大环肽、小分子化合物及CRISPR碱基编辑疗法。此外，针对载脂蛋白(a)/Lp (a)、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）、载脂蛋白C-III（APOC3）和胆固醇酯转移蛋白（CETP）等其他新型治疗靶点的单克隆抗体、反义寡核苷酸（ASO）、siRNA、小分子载脂蛋白(a)和基因沉默方法，目前正处于不同的研发阶段。

图1 当前降脂疗法的细胞和分子靶点

注：（i）细胞胆固醇生物合成抑制剂，包括他汀类药物、Bempedoic acid；

（ii）脂蛋白生物合成抑制剂，如洛美他派（Lomitapide）；

（iii）PCSK9抑制剂，包括单抗类（依洛尤单抗等）、siRNA类（英克司兰）；

（iv）ApoC III抑制剂，如Volanesorsen；

（v）NPC1L1抑制剂，如依折麦布。

注：部分药物尚未在我国获批上市。

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羟甲基戊二酰辅酶A还原酶

3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoAR）是胆固醇生物合成途径中的限速酶，也是降脂治疗的关键靶点，尤其适用于高胆固醇血症的治疗。

HMG-CoAR的抑制主要通过他汀类药物来实现，他汀类药物可降低胆固醇合成速率，导致细胞内胆固醇水平下降，进而代偿性上调低密度脂蛋白受体（LDLRs）表达，增加血液中LDL颗粒摄取，显著降低循环中的LDL-C水平。

他汀类药物降低LDL-C水平达30%-50%，具体取决于药物的剂量和强度，并降低了心血管风险，包括一级和二级预防。他汀类药物将LDL-C水平降低1%，5年主要冠脉事件、血运重建和缺血性卒中风险降低约20%；通过高强度他汀强化降低LDL-C可进一步降低心血管事件发生率。他汀类药物的成功验证了“越低越好”的假设，并使其成为血脂管理的基石。

三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ACLY）在脂肪酸和胆固醇合成中起着核心作用，已成为代谢性疾病（尤其是高胆固醇血症）的治疗靶点。

Bempedoic acid是一种 ACLY 抑制剂，可抑制内源性胆固醇合成，降低LDL-C约20%-30%，为无法耐受他汀或需要进一步降脂的患者提供了一种替代选择。在CLEAR Outcomes试验中，Bempedoic acid使他汀不耐受患者的主要不良心血管事件风险总体降低13%，在高风险一级预防人群中风险降低了30%。

前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9（PCSK9）是一种丝氨酸蛋白酶，主要在肝脏合成并分泌到血浆中；与LDLR结合后，PCSK9会促进LDLR的溶酶体降解，从而抑制其在细胞膜表面的再循环。这会导致LDLR表面表达减少、LDL摄取受损，血浆LDL-C水平升高。目前已有多种策略靶向PCSK9治疗高胆固醇血症（表1）。

表1 PCSK9靶向疗法

PCSK9单抗（依洛尤单抗和阿利西尤单抗）在最大耐受剂量他汀和依折麦布基础上，可使LDL-C水平降低50%-60%，主要不良心血管事件减少50%；英克司兰可实现类似的LDL-C降低效果。其他针对PCSK9的策略各有优势，目前仍处于临床研发阶段。值得注意的是，PCSK9 还具有肝外功能，与异位脂肪沉积调控、胰岛β细胞生理功能和胰岛素分泌以及心脏代谢相关。

尼曼匹克c1样蛋白1（NPC1L1）是一种跨膜蛋白，主要定位于肠上皮细胞的顶膜。它作为一种固醇转运体，介导小肠对膳食胆固醇的吸收，并平衡胆固醇的肝胆排泄。通过将胆固醇从肠腔转运至肠上皮细胞，NPC1L1参与全身胆固醇代谢。

基于人群的研究发现，高胆固醇吸收是ASCVD的独立预测因素，NPC1L1基因功能缺失变异与血浆LDL-C水平降低和冠心病风险降低相关，NPC1L1已被研究作为治疗血脂异常的潜在靶点。

依折麦布是NPC1L1抑制剂，通过抑制肠道胆固醇吸收，间接增加肝脏中LDLR表达，有效降低血浆胆固醇水平。IMPROVE-IT试验证实，与辛伐他汀单药相比，在辛伐他汀基础上联合依折麦布治疗，可减少急性冠脉综合征患者的心血管事件。这一证据支持他汀与依折麦布联合治疗作为血脂异常治疗的主要手段。RACING试验表明，对于ASCVD患者，中等强度他汀联合依折麦布治疗3年，在降低心血管事件发生率方面不劣于高强度他汀单药治疗，且联合治疗组更多患者达到LDL-C<70 mg/dL目标。一系列研究支持将联合治疗作为高危患者的一线治疗方法。

微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）位于肝细胞和肠上皮细胞的内质网中，介导含apoB脂蛋白的形成。抑制MTP可能降低循环中胆固醇和含apoB脂蛋白的浓度。

洛美他派是一种MTP抑制剂，通过直接减少脂蛋白合成，以不依赖LDLR的途径降低LDL-C水平，在欧美已获批用于治疗HoFH，即使患者携带LDLR无效突变，也能实现≥40%的LDL-C降低。

洛美他派治疗可使相当比例的HoFH患者停止脂蛋白血浆置换治疗。治疗时监测肝脏脂肪蓄积和肝酶水平至关重要，同时应配合低脂饮食，以最大限度地降低脂肪肝及其并发症风险。MTP抑制是少数能以不依赖LDLR机制有效降低LDL-C水平的策略之一，这使得洛美他派在HoFH治疗方面具有独特优势。

文献索引：Christie M Ballantyne , Giuseppe D Norata. The evolving landscape of targets for lipid lowering: from molecular mechanisms to translational implications. European Heart Journal, 2025: 46(44): 4737–4750.

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