作者：黎彦希，杨一华，广西医科大学第一附属医院，广西壮族自治区妇幼保健院

慢性子宫内膜炎（ＣＥ）是一种持续存在的子宫内膜的局部炎症，主要病理学特征是子宫内膜间质中存在异常的浆细胞。ＣＥ的临床表现不明显或仅有轻微症状，如轻微盆腔疼痛、阴道分泌物增多或异常子宫出血等［１－２］ ，故无法通过临床症状诊断；ＣＥ也无法通过血液检测，如白细胞计数、Ｃ反应蛋白或降钙素原测定等检测手段来诊断；更无法经阴道超声等检查识别，只有在出现宫腔异常，如宫腔粘连、宫腔积液或宫腔积脓等并发症时，才考虑ＣＥ的存在［３］ ，因此临床上容易忽视ＣＥ诊断，难以早期识别及干预。ＣＥ在不孕或者具有不良孕史的患者中非常普遍，与复发性流产（ＲＳＡ）和复发性植入失败（ＲＩＦ）相关，尤其在ＲＳＡ患者中，ＣＥ的患病率更

高［４ ］ 。有研究表明，ＣＥ可能改变子宫内膜容受性，导致胚胎和子宫内膜发育不同步［５］ 。考虑到ＣＥ对生育力的影响，早期、高效、准确的诊断和干预对于改善ＣＥ患者的妊娠结局有重要意义。本文就ＣＥ诊断的现状和争议进行综述，为临床决策提供参考，推动诊疗标准化。

一、ＣＥ的诊断现状

１．病理学诊断：目前公认的ＣＥ诊断标准为子宫内膜间质浆细胞的组织学检测［４］ 。传统上，通过苏木精和伊红染色（ＨＥ）鉴定浆细胞，但镜下判断浆细胞仅依靠嗜碱性细胞质及大的细胞体等，若诊断医师经验不足容易漏诊［６］ 。

２．免疫学诊断指标：为了减少浆细胞的检测遗漏，学者们引入了多配体蛋白聚糖－１（ＣＤ１３８）进行免疫组织化学（ＩＨＣ）染色。ＣＤ１３８是一种蛋白多糖，已被证实是一种更灵敏和更准确检测浆细胞的方法［７］ ，尤其在ＲＳＡ患者中，使用ＣＤ１３８检测ＣＥ的检出率显著高于ＨＥ染色的检出率，ＣＥ阳性者经抗生素治疗有助于提高妊娠率［８］ 。有研究提出，ＣＤ１３８阳性细胞计数诊断ＣＥ具有客观性，是一项优于宫腔镜检查的方法，且抗生素治疗ＣＥ有效，能减少ＣＤ１３８阳性细胞数量，有助于改善妊娠结局［９］ 。

有学者提出引入多发性骨髓瘤致癌蛋白１（ＭＵＭ１）作为诊断浆细胞的新指标，因其研究发现ＭＵＭ１和ＣＤ１３８识别子宫内膜基质浆细胞的准确性相似，在每高倍镜下，ＭＵＭ１识别的浆细胞量甚至比ＣＤ１３８高，二者联合诊断ＣＥ似乎会得到更高的准确率［１０］。另有研究提出，ＣＤ１３８／ＭＵＭ１双染色并联合人工智能有望提高诊断ＣＥ的准确性［１１］，这也许是未来研究的一个方向。与ＣＥ相关的免疫学研究显示，免疫反应过度活跃有加剧炎症的风险，ＣＥ风险的增加可能与ＣＤ４＋Ｔ细胞、人类白细胞抗原－ＤＲ分子（ＨＬＡ　ＤＲ＋）和ＣＤ８＋Ｔ细胞的升高有关［１２］ ，但尚无进一步研究证实这些免疫标志物可作为诊断ＣＥ的指标。此外，有研究发现ＣＤ３８也可在浆细胞表面表达，采取ＣＤ１３８联合ＣＤ３８检查能提高ＣＥ的诊断率，并且经抗生素治疗后，联合检查组的妊娠率高于未检查组［１３］ 。有学者也提出，脂多糖（ＬＰＳ）和白细胞介素（ＩＬ－６）与ＣＥ的发病机制相关，但需进一步深入研究及证实［１４］ 。

３．宫腔镜诊断：因为ＣＥ的病理组织学诊断标准尚未达成共识，所以学者们提出可以通过宫腔镜检查辅助诊断ＣＥ［１５］ 。宫腔镜直视下能更好识别微小病变，子宫内膜局灶性或弥漫性充血、微小息肉改变、草莓征象、内膜间质水肿是诊断ＣＥ的可靠特征，在辅助生殖技术助孕前行宫腔镜检查有助于及时发现宫腔异常，从而改善妊娠结局［１６］ 。一篇荟萃分析结果表明，宫腔镜检查可协助诊断ＣＥ，尤其是在高度怀疑ＣＥ时，宫腔镜检查有助于提高诊断的准确性，同时宫腔镜检查在评估ＣＥ患者的抗生素疗效方面有很大的优势［１７］。曾有研究发现，宫腔镜检查诊断ＣＥ和组织学诊断ＣＥ的相关性分别达到了９４．８０％和９６．９２％［１８］ ；但也有研究表明，宫腔镜检查诊断ＣＥ的准确率仅为５３％，并且提出仅有子宫内膜充血是诊断ＣＥ的重要影响因素［１９］，可见宫腔镜诊断ＣＥ也存在着争议。一项研究提出，宫腔镜图像中易造成ＣＥ漏诊的图像为充血病灶及内膜水肿苍白，这些图片被认为是正常的宫腔内膜形态，但进行免疫组化检测时，可在镜下找到ＣＤ１３８阳性细胞［２０］。因此，若宫腔镜检查作为单独诊断ＣＥ的方法，确实有遗漏ＣＥ的风险。

４．微生物检测诊断：有学者提出子宫腔内存在病原微生物是导致ＣＥ发生的主要原因。病原微生物与非乳酸菌生物相关，常见的菌群有阴道加德纳菌、链球菌、大肠杆菌、粪肠球菌等［２１］。子宫内膜微生物培养找到病原体之后进行针对性抗生素治疗可改善部分不孕症女性的妊娠结局。但子宫内膜取样存在因菌群过少或宫腔标本取样过程有被阴道分泌物污染的风险而导致培养失败的可能。此外，有些细菌菌株培养难度大、培养周期长，所以较少对患者进行病原体的检测，普遍采用广谱抗生素进行治疗。

５．实时荧光定量聚合酶链反应（ＲＴ－ＰＣＲ）检测：ＲＴ－ＰＣＲ是一种高度敏感且特异的检测技术，可以从子宫内膜活检样本中区分出目标细菌ＤＮＡ，能检测是否存在导致ＣＥ的常见病原体，如链球菌、肠球菌、大肠杆菌、沙眼衣原体等。传统的微生物培养方法存在局限性，如解脲支原体等病原体，在实验室条件下无法培养，会导致假阴性结果。ＲＴ－ＰＣＲ能够识别和量化微量的细菌ＤＮＡ，提高检出率，而且ＲＴ－ＰＣＲ检测时间短，可以更快地为临床诊断提供结果。研究者通过组织学、宫腔镜检查和微生物培养对子宫内膜样本进行检测，结果提示ＲＴ－ＰＣＲ检测结果与其符合程度达到７６％，灵敏度达到７５％，特异性达到１００％，阳性预测值达到１００％，阴性预测值、假阳性率和假阴性率分别为２５％、０％和２５％，可见ＲＴ－ＰＣＲ的检测结果可靠，具有临床应用的可行性［２２］ 。另一项研究以印度的不孕妇女作为研究对象，使用ＲＴ－ＰＣＲ对子宫内膜活检组织进行检测，提出ＲＴ－ＰＣＲ能快速、准确识别内膜组织中与ＣＥ相关的细菌ＤＮＡ，与宫腔镜、组织学及微生物培养等常规方法结合使用，能提高诊断ＣＥ的准确性［２３］。但也存在以下不足之处：如ＲＴ－ＰＣＲ阴性预测值较低、无法确保ＤＮＡ来自活菌、且不同细菌种属之间基因拷贝数可能存在差异等。ＲＴ－ＰＣＲ是否能单独作为ＣＥ诊断的标准还需进一步研究。

二、ＣＥ诊断存在的争议

根据既往研究，在育龄期女性中ＣＥ患病率为１５．６％～２４．４％，不孕症患者中为４０．７％～５６．８％，ＲＩＦ患者中为１３．９％～６７．５％，ＲＳＡ患者中为４２．９％～６７．６％［７ ，２１］，不同研究对象之间的患病率存在差异，与目前ＣＥ诊断缺乏统一标准有关，ＣＥ诊断存在的争议主要是以下几个方面。

１．ＣＤ１３８能否作为诊断ＣＥ的可靠标志物：ＣＤ１３８通常在浆细胞表面表达，但也可以在其他细胞的表面表达，例如成纤维细胞、上皮细胞和Ｂ细胞。此外，在免疫组化染色过程中，分泌期子宫内膜腺体、既往植入的滋养层细胞的残留物等结构有可能被染色，被误认为ＣＤ１３８阳性，因此一部分学者认为ＣＤ１３８在诊断ＣＥ中的作用被高估了［２４］ 。

２．没有统一标准来规范诊断ＣＥ的浆细胞数量：多数情况下，是以子宫内膜间质中浆细胞浸润程度来诊断ＣＥ，但正常子宫内膜间质在没有炎症时也可以存在一定数量的浆细胞［２５］ 。用于诊断ＣＥ的浆细胞数量设定不同。在一篇荟萃分析中，发现１２项研究使用了６种不同的浆细胞数量作为ＣＥ的诊断标准，从严格到宽泛都有，较常用的是每切片每高倍镜≥１个浆细胞和每切片每高倍镜≥５个浆细胞［２６］ 。在一项横断面观察性研究中，２８．５％的病理学家以样本切片每高倍镜下出现单个浆细胞为标准诊断ＣＥ，３５％的病理学家则以样本中至少有２个浆细胞为标准诊断ＣＥ［２７］ 。在同一显微镜下对经标准化处理的同一切片进行病理免疫组化染色的判读时，不同的医师也会存在不一样的判读结果，这可能影响到ＣＥ的诊断率。当缺乏统一的标准化流程来诊断ＣＥ时，对ＣＥ患者难以进行共同的和标准化的管理，导致同样的患者治疗方案出现差异。

３．未确立统一的子宫内膜活检的时机及取样的位置：目前，对于子宫内膜活检的时机是否会对活检结果存在影响也尚未达成共识。在一项横断面观察性研究中，３７％的医师认为月经周期的不同对子

宫内膜活检术无任何影响，３４％的医师则认为二者的关系无法确定［２８］ 。一项回顾性研究表明，增殖期的ＣＤ１３８阳性细胞数量显著高于黄体期，如使用同样的诊断标准，则可能增加了ＣＥ的误诊率，或许可以考虑根据内膜的不同时期制定不同的诊断标准［２９］ 。另外，是盲目刮取内膜组织还是在宫腔镜下确定取样位置后再刮取内膜组织尚未统一。宫腔镜可直视宫腔及内膜状态，可确定内膜活检取样位置在ＣＥ征象明显处，提高ＣＥ检出率；若仅行内膜活检术，因为术者无法直视宫腔环境取样，有遗漏ＣＥ的可能，所以宫腔镜直视下行内膜活检术，可以明确内膜活检取样位置，可以降低ＣＥ漏诊的风险。

４．宫腔镜诊断ＣＥ的争议：宫腔镜诊断ＣＥ尚无统一标准。一项荟萃分析发现，不同研究使用不同宫腔镜下ＣＥ特征的个数作为ＣＥ的诊断标准，在使用≥２个特征时，诊断ＣＥ的准确率更高［３０］ 。宫腔镜操作时使用的手术器械、膨宫介质不同，以及术者操作能力的高低均可能导致获得的宫腔镜视野清晰度不一，获得的图像质量也存在差异，而且宫腔镜无法保证完全能够准确发现更微小的与ＣＥ相关的内膜病变。宫腔镜诊断也有主观性因素，不同术者对宫腔镜图像判断不一致，一定程度上也影响了宫腔镜诊断的准确性。一项回顾性研究发现，在子宫内膜回声不均匀的不孕症女性中，经组织学诊断的ＣＥ患病率为７８．１％，而经宫腔镜诊断则为３４．９％，存在一定差异［３１］ 。有研究表明，宫腔镜检查的结果与子宫内膜ＣＤ１３８检测结果相关性弱，无法单独通过宫腔镜诊断ＣＥ［３２］ 。宫腔镜检查无法完全替代组织学检查［３３］ 。当宫腔镜检查发现与ＣＥ相关的特征时，联合子宫内膜活检和免疫组化检测浆细胞，或许在诊断ＣＥ时能获得更高的准确率［１７］ 。

三、ＣＥ诊断争议带来的影响

一项调查发现，由于ＣＥ诊断的活检时间、取材方法、诊断标志和诊断标准缺乏共识，导致不同医院，甚至同一科室的不同妇产科医师，对ＣＥ的诊断标准及治疗策略等理解存在争议，因而各机构诊断ＣＥ的阳性率不同，这也导致出现了ＣＥ诊断不足或过度诊断的结局［２８］ 。同时ＣＥ诊断不一致，影响各项ＣＥ相关研究的结论。因此我们迫切希望能够统一ＣＥ的诊断方法、标准及治疗原则，以期为患者带来规范化的诊疗。

四、ＣＥ未来研究方向

ＣＥ症状不典型，在临床中容易被忽略，但在近年来的研究发现ＣＥ与ＲＩＦ、ＲＳＡ及不孕症之间确实存在着因果关系，日益引起生殖医学及妇科学医师的重视。ＣＥ经诊断及规范使用抗生素治疗后改善了部分不孕患者的妊娠结局。有越来越多关于ＣＥ的研究，提出了不同的诊断标准，各诊断方法效能也不同，目前仍需要多中心更大样本量、更完善的研究，明确ＣＥ与子宫内膜浆细胞浸润的关系，制定宫腔镜检查、病理检查、免疫组化检查以及子宫内膜微生物检测的标准及流程，探索诊断ＣＥ的最佳ＣＤ１３８阳性数量。同时应致力于探索诊断ＣＥ的新的免疫组化指标，期望能够得到更为确切的ＣＥ诊断标准及治疗方法。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献　黎彦希负责论文撰写，杨一华负责研究指导、论文修改和经费支持。

参考文献略。

来源：生殖医学杂志２０２５年１２月第３４卷第１２期