KRAS

KRAS是癌基因家族（RAS）的重要成员，其突变（如G12C、G12D、G12V）会导致蛋白的持续活化，从而驱动肿瘤的生长。由于KRAS蛋白结构的复杂性，使得其长期被视为“不可成药”的靶点。然而，在2021年，首个KRAS G12C抑制剂索托拉西布获批用于经治的转移性NSCLC，紧随其后的是阿达格拉西布的批准。两者在临床试验中分别显示出约37%和43%的客观缓解率（ORR）。目前，研究的重点集中在开发新一代的KRAS G12C抑制剂（如奥洛莫拉西布、格来雷西布）以及探索组合疗法。数据显示，奥洛莫拉西布联合免疫治疗一线数据ORR达77%；格来雷西布联合SHP2抑制剂（如JAB-3312）缓解率达77.8%。尽管KRAS G12C突变的治疗取得了显著进展，获得性耐药仍然是延续治疗效果的主要挑战之一。为了延长患者的生存期并改善生活质量，研究者们不断致力于探索更有效的治疗策略。这些组合疗法旨在克服耐药性，目前相关的III期临床研究正在进行中。

此外，针对KRAS G12D的治疗仍然面临挑战，主要原因是缺乏可供共价结合的半胱氨酸。值得关注的是，新型非共价抑制剂MRTX1133（目前在临床前研究中表现出有效性，并正在进行I期临床研究）和HRS-4642（在首次人体I期研究中显示出94.4%的疾病控制率）展现了显著的治疗潜力。目前，多项早期临床试验正在评估这些抑制剂以及其他针对G12D或泛KRAS的药物。尽管目前尚无针对KRAS G12D突变的获批疗法，但其已成为NSCLC等实体瘤治疗领域中备受关注的新兴靶点。

MAPK通路

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的失调，尤其是RAS/RAF/MEK/ERK通路的异常激活，是约2%NSCLC患者BRAF V600E突变的驱动因素。目前，BRAF抑制剂单独使用或与MEK抑制剂联合使用已被确立具有疗效。然而，对于非V600E突变的患者，仍然需要进一步的突破。

在此背景下，新型RAF/MEK嵌合抑制剂Avutometinib与FAK抑制剂Defactinib联合使用，在KRAS G12V突变患者中展示出了一定的潜力，部分缓解率（PR）达到11%，而单药治疗的缓解率为0%。此外，该组合与KRAS G12C抑制剂Sotorasib的联用已获得FDA的快速通道认定（RAMP 203试验ORR 25%）。目前，多项联合研究正在积极推进中，但仍需进一步优化FAK/MEK嵌合抑制剂获益人群的筛选策略，以提高治疗效果和患者获益。

EGFR

表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜受体蛋白，在调控细胞生长、增殖和存活方面发挥着至关重要的作用。对于EGFR经典突变（如19外显子缺失和L858R）的治疗策略，已经从EGFR-TKI作为单药的一线标准，发展到多机制的联合治疗策略。

在一线治疗方面，FLAURA2研究显示，EGFR-TKI奥希替尼联合化疗显著延长了患者的PFS（HR=0.62），ORR达83%，缓解持续24个月。在MARIPOSA研究中，双特异性抗体埃万妥单抗联合兰泽替尼的中位PFS延长至23.7个月（ vs EGFR-TKI 16.6个月），ORR达86%，缓解持续25.8个月，然而这种联合治疗需要有效管理皮疹、血栓等毒性反应。

在后线治疗方面，对于EGFR-TKI耐药的情况，MARIPOSA-2研究显示，埃万妥单抗联合化疗的中位PFS延长至8.3个月（vs 化疗6.3个月）。PALOMA-3研究中，埃万妥单抗联合兰泽替尼的皮下制剂在维持疗效的同时，减少了输注反应，并延长了患者的生存时间。这些进展标志着EGFR治疗进入了协同增效的新时代，尽管疗效显著提升，但仍需在生存获益与毒性管理之间找到最佳平衡点。

EGFR外显子20插入突变

针对传统EGFR-TKI耐药的EGFR外显子20插入突变，新的靶向治疗策略取得了显著进展。埃万妥单抗联合化疗在一线治疗中显著改善了PFS，突破传统化疗局限。高选择性抑制剂舒沃替尼已获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定，在经治患者中实现了54%的ORR和91%的疾病控制率（DCR），且安全性可控。目前，其III期验证性研究（NCT05668988）正在进行中。此外，第三代EGFR-TKI伏美替尼凭借其优异的中枢神经系统（CNS）渗透性，在初治患者中取得了69%的ORR和10个月的中位PFS。其用于一线治疗的全球III期试验FURVENT研究已启动。

HER3

在NSCLC中，约40%的EGFR-TKI耐药病例显示HER3（ERBB3）表达上调，这使得HER3成为克服耐药性的新兴治疗靶点。抗体偶联药物（ADC）Patritumab deruxtecan在经治患者中的II期HERTHENA-Lung-1研究中展现出显著疗效，ORR达29.8%，中位PFS达6.5个月，且对脑转移有效，CNS ORR为33.3%，主要毒性为血液学异常其中≥3级血小板减少的发生率为20.9%。目前，Patritumab deruxtecan正在进行关键的III期研究（HERTHENA-Lung02），该研究将其与化疗进行对比，同时还有与奥希替尼联合使用的I期试验正在进行中。在双特异性抗体方面，靶向EGFR/HER3的双抗Izalotamab联合多西他赛二线治疗初显潜力，ORR为31.3%，DCR为77.1%，安全性可控。这些研究进展突出显示了HER3靶向治疗在EGFR-TKI耐药患者中的转化医学价值，进一步推动了这一领域的探索和发展。

VEGF

血管内皮生长因子（VEGF）作为调控肿瘤血管生成和免疫微环境的关键靶点，其治疗策略已从传统抗血管药物联合化疗（如贝伐珠单抗、雷莫西尤单抗）逐步拓展至免疫联合治疗。II期Lung-MAP研究验证免疫联合新突破，雷莫西尤单抗联合帕博利珠单抗用于经铂类和免疫治疗失败的NSCLC患者，显著延长中位OS至14.5个月（vs 标准治疗11.6个月，HR=0.69），证实抗血管生成与免疫治疗的协同增效潜力。此外，多种组合治疗方案正在加速推进，包括雷莫西尤单抗联合帕博利珠单抗和多西他赛、雷莫西尤单抗联合纳武利尤单抗，以及尼达尼布联合纳武利尤单抗等II期研究，旨在优化经治患者的疗效与安全性。这些进展进一步凸显了VEGF通路作为NSCLC多机制联合治疗的重要支柱地位。

MET

c-MET作为调控细胞增殖与血管生成的关键原癌基因，其驱动变异（包括外显子14跳跃突变、基因扩增及融合）在NSCLC中约占4%。目前，其治疗策略正在不断深入。经典靶向药特泊替尼和卡马替尼已获批用于MET外显子14跳跃突变患者。在耐药机制的突破方面，新型ADC药物Telisotuzumab vedotin在c-MET过表达患者中显示出显著疗效。在一项II期研究中，ORR为28.6%，中位OS为14.5个月，中位PFS为5.7个月，该疗法依赖于FISH/NGS的精准检测。创新双抗ADC REGN5093-M114（靶向MET双表位+微管抑制剂）正在I/II期临床试验（NCT04982224）中进行评估。这些研究进展不仅凸显了MET靶向治疗的潜力，也为耐药患者提供了新的治疗方向。

AXL/STK11

作为TAM家族的关键免疫抑制性受体酪氨酸激酶，AXL在STK11突变NSCLC中显著上调并驱动免疫逃逸，成为逆转耐药的新兴靶点。研究显示，AXL抑制剂Bemcentinib联合帕博利珠单抗在AXL高表达（H-score>5）患者中疗效提升（ORR 21.9% vs 总人群11.1%，中位OS 14.8个月），获FDA快速通道认定用于STK11突变晚期NSCLC。其进一步探索包括一线联合化疗/免疫的Ib/II期试验（NCT05469178）及后线联合多西他赛初显活性（ORR 35%），但需警惕中性粒细胞减少风险（发生率为86%）。此外，新型ADC药物Mecbotamab vedotin（靶向AXL-ADC）单药或与纳武利尤单抗联合使用，在经治患者中展现出良好的治疗潜力，尤其是在KRAS突变亚组中，一年OS率达58%。这些进展凸显AXL/STK11通路在重塑肿瘤微环境和克服耐药方面的治疗价值。

TROP2

滋养层细胞表面抗原（TROP-2）作为与NSCLC不良预后相关的跨膜信号蛋白，其ADC开发已取得关键性突破。Sacituzumab Govitecan（SG）在经铂类化疗和免疫治疗失败的晚期NSCLC中，III期研究显示中位OS达11.1个月（vs 多西他赛9.8个月），安全性更优，但需优化生物标志物人群选择。新一代ADC药物Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）在经治患者中展现潜力（I期ORR 26%，缓解持续10.5个月），其联合帕博利珠单抗±化疗的II期研究（TROPION-Lung02）初治患者ORR高达62%，安全性可控。此外，在联合免疫治疗策略中，关键III期试验（TROPION-Lung08）正在评估Dato-DXd联合帕博利珠单抗一线治疗PD-L1高表达（TPS≥50%）且无驱动基因NSCLC的疗效。这些进展显示了TROP-2 ADC作为单药治疗及其在免疫联合治疗中突破晚期NSCLC治疗瓶颈中的转化价值。

PRMT5

蛋白精氨酸甲基转移酶PRMT5是一种关键酶，负责调控表观遗传修饰。研究表明，其过度表达与NSCLC的不良预后密切相关，特别是在MTAP/CDKN2A缺失的患者中，PRMT5成为一个精准干预的理想靶点。新型MTA协同抑制剂AMG193通过选择性靶向MTAP缺失导致的甲硫腺苷（MTA）积累，在首个人体研究中展现可控安全性（剂量达1200mg/日）和21.4%的ORR。这种生物标志物导向的策略依赖MTAP/CDKN2A基因缺失或MTAP蛋白缺失检测，以筛选出可能受益的患者群体。尽管目前尚无获批疗法，但AMG193的初步疗效验证了PRMT5作为表观遗传治疗靶点的转化潜力，相关的临床试验正在积极推进。

小结

参考文献：

Wang J, Biglow L, Baumgart M. Emerging Targets in Non-Small Cell Lung Cancer. Lung Cancer (Auckl). 2025 Sep 6;16:115-124.