特应性皮炎
（Atopic Dermatitis, AD）是一种常见的、异质性的、慢性、复发性、多维度的炎症性皮肤病，以典型湿疹样皮损和剧烈瘙痒为特征。中重度AD患者常长期承受沉重疾病负担，尽管近年来治疗选择有所增加，但仍需兼具高效性与良好安全性的新型疗法。乌帕替尼（UPA）是一种口服、每日一次、选择性、可逆的小分子Janus激酶（JAK）抑制剂，已获批用于包括AD在内的多种免疫介导性炎症性疾病。关键性3期临床试验（MEASURE UP 1，MEASURE UP 2，AD UP）已证实固定剂量UPA 15 mg（UPA15）和30 mg（UPA30）每日一次治疗中重度AD的有效性与安全性。然而，这些研究未评估基于治疗反应的剂量调整策略。临床实践中，根据个体反应进行剂量优化是实现长期疾病控制的重要手段。因此，本研究旨在描述性评估基于治疗12周时是否达到最优临床目标——湿疹面积与严重程度指数改善90%（EASI 90），进行剂量递增（至UPA30）或剂量递减（至UPA15）的疗效与安全性。Flex Up（NCT05507580）是一项3b/4期、随机、盲法、目标治疗导向、多中心研究。研究纳入461名年龄18至<65岁、符合Hanifin和Rajka诊断标准、患有中重度AD（基线时EASI ≥16，vIGA-AD ≥3，体表面积受累≥10%，WP-NRS周平均值≥4）且适合系统治疗的成人患者。患者按1:1随机分为亚研究1（SS1）和亚研究2（SS2），SS1初始接受UPA15治疗，SS2初始接受UPA30治疗。在为期12周的双盲期，SS1组患者接受UPA15每日一次治疗，SS2组接受UPA30每日一次治疗。12周时，基于是否达到EASI 90进行剂量调整：SS1组中未达EASI 90者剂量递增至UPA30（UPA15/30），达标者继续UPA15（UPA15/15）；SS2组中未达EASI 90者继续UPA30（UPA30/30），达标者剂量递减至UPA15（UPA30/15）。调整后进入为期12周的单盲期，总治疗时长为24周。主要疗效终点是第24周时达到EASI 90的患者比例。所有分析均在意向治疗（ITT）人群中以描述性统计进行。共有461例患者随机分组（UPA15组229例，UPA30组232例）。两组基线人口统计学和疾病特征基本平衡。双盲期总体停药率为3.9%，单盲期为6.6%。- SS1（初始UPA15治疗）：在双盲期第12周未达到EASI 90并接受剂量递增至UPA30的144名患者中，48.1%的患者（95%CI: 39.6, 56.6）在第24周达到EASI 90；对于第12周已达EASI 90并继续维持UPA15治疗的72例患者，第24周时维持EASI 90应答的比例为74.6%（95%CI: 64.5, 84.8）（图1，表1）。
图1：亚组研究1中，从第12周到第24周，WP-NRS大于1的患者，在各次随访中达到EASI 75、EASI 90以及同时达到EASI 90且WP-NRS 0/1的患者比例。- SS2（初始UPA30治疗）：在双盲期第12周达到EASI 90并接受剂量递减至UPA15的133例患者中，第24周时维持EASI 90的比例为68.5%（95%CI: 60.5, 76.4）。而对于第12周未达EASI 90而继续UPA30治疗的91例患者，第24周时仅29.3%（95%CI: 19.4, 39.1）达到了EASI 90（图2，表2）。
图2：在亚组研究2中，从第12周到第24周，在基线WP-NRS > 1的患者中，达到EASI 75、EASI 90以及同时达到EASI 90和WP-NRS 0/1的患者比例。剂量递增组（UPA15/30）在第24周时，EASI 75和EASI 100的达成率分别为69.2%和7.5%（图1，表1）；剂量递减组（UPA30/15）在第24周时，EASI 75和EASI 100的维持率分别为88.5%和21.5%（图3，表2）。图3：亚组研究1中，从第12周到第24周，基线WP NRS≥1的患者中达到WP-NRS 0/1的患者比例，以及在基线DLQI ≥ 1的患者中达到DLQI 0/1的患者比例。- 皮损与瘙痒联合疗效（最小疾病活动度）：最小疾病活动度定义为同时达成EASI 90和最严重瘙痒数字评分（WP-NRS）为0或1（WP-NRS 0/1）。
在剂量递增组（UPA15/30）基线WP-NRS>1的患者中，第24周时20.7%（95%CI: 12.0, 29.5）的患者达到最小疾病活动度（图1，表1）；在剂量递减组（UPA30/15）基线WP-NRS>1的患者中，第24周时35.0%（95%CI: 25.7, 44.3）的患者可维持最小疾病活动度（图3，表2）。在瘙痒改善方面：剂量递增组（UPA15/30）中，基线WP-NRS ≥4的患者有57.3%在第24周实现WP-NRS改善≥4分；基线WP-NRS >1的患者有32.5%达到WP-NRS 0/1（图4，表2）。剂量递减组（UPA30/15）对应比例分别为67.0%和38.0%（图4，表2）。图4：在亚组研究2中，从第12周到第24周，达到WP-NRS 0/1的患者比例（基线WP-NRS≥1的人群）以及达到DLQI 0/1的患者比例（基线DLQI≥1的人群）。在生活质量改善方面：剂量递增组（UPA15/30）中，基线皮肤病生活质量指数（DLQI）>1的患者有24.0%在第24周达到DLQI 0/1（图2，表1）。剂量递减组（UPA30/15）对应比例为35.4%（图4，表2）。总体安全性特征与UPA已知的安全性谱一致，未发现新的安全信号。研究期间未报告恶性肿瘤、裁定静脉血栓栓塞事件（VTE）或死亡。- 双盲期（0-12周）：UPA15和UPA30组出现任何治疗期间不良事件（TEAE）的患者比例相似（52.4% vs. 56.5%）。UPA15组严重不良事件发生率高于UPA30组（3.5% vs. 0%）（表3）。最常见（≥5%）的TEAE为痤疮和鼻咽炎。
- 单盲期（12-24周）：在SS1（初始UPA15）中，剂量递增组（UPA15/30）的TEAE发生率（54.2%）高于维持组（UPA15/15, 43.1%）（表4）。在SS2（初始UPA30）中，继续UPA30组（UPA30/30）的TEAE发生率（61.5%）高于剂量递减组（UPA30/15, 48.9%）（表4）。整个单盲期最常见（≥5%）的TEAE包括鼻咽炎、痤疮、口腔疱疹、AD、湿疹和上呼吸道感染。
特殊关注不良事件方面，各组均未报告恶性肿瘤、裁定VTE等。带状疱疹和肝脏酶学异常事件发生率较低，且多为轻中度，未导致停药。本研究表明，在治疗中重度AD时，初始采用UPA15或UPA30，并在治疗12周时根据是否达到EASI 90这一最优治疗目标进行剂量调整（递增或递减），能有效支持患者在第24周时达成或维持EASI 90应答。具体而言：1.对于初始UPA15治疗反应不足者，剂量递增至UPA30可使48.1%的患者在第24周达到EASI 90；2.对于初始UPA30治疗有效者，剂量递减至UPA15可使68.5%的患者在第24周维持EASI 90应答；3.剂量调整策略亦有助于实现和维持最小疾病活动度及改善患者报告的生活质量；4.为期24周治疗的安全性数据与UPA已知的安全性特征相符，未发现新的安全信号。Flex Up研究填补了关键试验的证据空白，支持在临床实践中对UPA采用“目标治疗”策略进行个体化剂量调整。剂量递增是有效的补救措施，而剂量递减对于已获深度缓解的患者是可行的降阶治疗选择，有助于在维持疗效的同时优化长期治疗。研究采用国际共识的严格治疗目标（EASI 90及最小疾病活动度），证实基于此目标的剂量调整能实现多维度的疾病控制。安全性数据进一步确认了UPA在剂量调整模式下的已知风险特征。该研究为临床医生实践个体化、目标导向的治疗方案提供了重要依据。参考文献：Gooderham M, Torres T, Imafuku S, Rademaker M, Prajapati VH, Tsianakas A, Murrell DF, Owczarek W, Han Y, Lee WJ, Levy G, Ibrahim N, Moreira A, Shams K. Efficacy and safety of upadacitinib dose escalation and reduction in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis: results of a randomized blinded treat-to-target multicentre phase IIIb/IV study (Flex Up). Br J Dermatol. 2025 Nov 18;193(6):1101-1111.医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。
