痤疮是一种常见的慢性皮肤病症，其发生率受地区和年龄的影响，青春期常见，随年龄增长而减少。痤疮的形成受到多种激素的影响，包括雄激素、胰岛素、生长激素及胰岛素样生长因子(in-sulin like growth factor,IGF)-1。IGF-1通过与其受体IGF-1R的结合，促进皮脂腺的增殖和皮脂分泌，为痤疮丙酸杆菌(Cutibacterium acnes,C.acnes)提供了适宜的生长环境，同时可能通过调节炎症介质的表达加剧炎症。因此，针对 IGF-1及其信号通路的治疗策略可能为痤疮治疗开辟新途径。本文回顾IGF-1 在痤疮发病机制中的研究进展，为未来的研究方向和治疗策略提供参考。

IGF-1的生物学功能

1、IGF-1的生物学特性： 

IGF-1是一种由肝脏产生的肽类激素，属于胰岛素样生长因子家族，与胰岛素具有高度的序列同源性。IGF-1由70个氨基酸残基组成，分子量约为7650Da。其作用机制主要是通过与细胞表面的IGF-1R结合，激活多种信号通路，包括PI3K/Akt、MAPK/ERK等，从而促进细胞的生长、分化、代谢和凋亡。IGF-1的合成和分泌受到生长激素的调控，同时也受到营养、性别、年龄等因素的影响。 

2、IGF-1在皮肤生理中的作用： 

IGF-1在皮肤中的作用广泛，对皮肤的正常生理功能至关重要。IGF-1促进角质形成细胞、成纤维细胞、皮脂腺细胞的增殖和迁移，参与皮肤创伤的愈合过程；对成纤维细胞、角质形成细胞和皮脂腺细胞等皮肤主要细胞类型均有影响；在皮肤老化过程中，有助于维持皮肤的弹性和厚度，减缓老化迹象的出现。此外，IGF-1还参与调节皮肤的免疫反应和炎症过程，影响皮肤对外界刺激的响应。 

痤疮的发病机制

1、毛囊皮脂腺结构与功能： 

毛囊皮脂腺单位由毛囊、皮脂腺及立毛肌构成，其中皮脂腺全浆分泌皮脂，皮脂作为皮肤表面脂膜的主要成分，具有润滑、保湿及一定的天然抗菌作用。痤疮的发病具有明确的解剖学定位，其 皮损特异地出现于皮脂腺丰富且腺体体积较大的区域(如面部、胸背部)，这些区域的毛囊皮脂腺单位结构更为显著，腺体密度高、活性强，持续分泌大量皮脂，为后续的痤疮病理生理过程提供了必要的生理基础与微环境。 

2、痤疮核心发病机制： 

目前研究证实，毛囊角化异常、皮脂腺分泌增多、C.acnes感染以及皮脂腺周围炎症这四大因素共同构成了痤疮的发病基础，这四大因素相互作用，逐级放大。皮脂腺在雄激素驱动下过度分泌皮脂，皮脂不仅为C.acnes提供了丰富的生长底物，其脂质成分的改变也会加剧毛囊导管的角化异常，形成微粉刺的初始病变。这一闭塞、高脂的微环境进一步促进C.acnes的过度增殖，后者通过激活Toll样受体及核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白３下游信号通路，释放大量促炎因子(如白介素-1β、肿瘤坏死因子-α)，启动并放大免疫炎症反应。而持续的炎症反应又会反向促进角质形成细胞增生与皮脂分泌，形成炎症-油脂分泌正反馈回路，最终导致毛囊壁破裂，炎症向真皮扩展，形成炎性丘疹、脓疱或结节囊肿。 

在这一多维网络中，IGF-1作为关键调控节点，通过双重机制驱动疾病进程。一方面，IGF-1通过协同增强雄激素受体信号及直接激活PI3K/Akt/mTORC1通路，促进皮脂腺细胞增殖与脂质合成，形成高脂微环境；另一方面，IGF-1通过激活 PI3K/Akt/mTORC1通路刺激角质形成细胞增殖，加剧毛囊角化过度与微粉刺形成。阻塞的毛囊环境进一步促进C.acnes增殖，触发天然免疫应答及促炎因子释放，最终导致临床炎症性皮损发生。IGF-1因此成为连接代谢异常与痤疮核心发病机制的重要桥梁。 

3、痤疮发病的其他影响因素： 

最新研究揭示了遗传易感性、表观遗传学调控、生活饮食习惯、神经内分泌调节、微生物群落 以及先天性免疫与适应性免疫等致病因素相互作用，共同导致痤疮发生。此外，长期的精神压力也可能导致内分泌失调，进一步影响皮脂腺功能，诱发痤疮。IGF-1作为代谢信号枢纽，由遗传基因、高糖高脂饮食等因素驱动，进一步通过 表观遗传调控与微生物群落相互作用，在神经内分泌层面放大雄激素的生物学效应，共同构成了痤疮发生的多维网络。 

IGF-1在痤疮发病机制中的作用 

1、IGF-1与雄激素： 

二氢睾酮(dihydrotestosterone,DHT)是皮脂腺细胞内经5-α还原酶催化转化的生物活性更高的激素，其与雄激素受体(androgen receptor,AR)的结合力比睾酮更强，结合后刺激皮脂的产生，导 致痤疮发病。近年来，有研究认为是血清IGF-1水平与痤疮的临床表现相关，而不是血清雄激素。IGF-1通过增强5α还原酶活性促进睾酮向DHT的转化，并增强AR敏感性，即使雄激素水平正常，IGF-1也可由此通路显著放大其促皮脂分泌的生物学效应。与此同时，DHT能反向上调IGF-1受体表达，形成驱动皮脂腺增生的正反馈循环。二者通过各自信号通路协同作用，共同促进白介素-1β、白介素-８等关键促炎因子的释放，加剧毛囊微环境的炎症反应。此外，IGF-1与雄激素共同抑制抗炎因子(如白介素-10)的生成，并通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)进一步促进炎症小体的活化，导致白介素-1β等关键炎症介质的释放增加。并且，雄激素也只有在IGF-1存在情况下才能诱导mTORC1磷酸化，这种协同作用最终导致毛囊周围炎症加剧，促进炎性痤疮的形成与进展。 

在青春期的生长阶段，IGF-1作用于下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)，间接刺激性腺分泌雄激素，也可通过激活睾丸细胞内的PI3K/Akt信号通路直接促进雄激素的合成。一些疾病，如多囊卵巢综合征，患者体内常存在雄激素和IGF-1水平升高，这与痤疮发生密切相关。因此，针对两者协同作用，联合治疗可能比单一干预更有效 。 

2、IGF-1与信号传导通路： 

在痤疮的多因素发病机制中，IGF-1所介导的信号通路已成为连接内分泌失调与皮脂腺功能异常的核心环节。

IGF-1与其受体结合后，引发受体二聚化及自身磷酸化，进而招募并激活磷脂酰肌醇3-激酶，磷脂酰肌醇3-激酶催化生成的磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸作为第二信使，募集并磷酸化蛋白激酶B，进而激活mTORC1，其活化后通过级联反应推动痤疮形成。mTORC1的活化一方面通过上调转录因子甾醇调节元件结合蛋白促进皮脂腺细胞内脂质合成与分泌，导致皮脂溢出，另一方面驱动毛囊漏斗部角质形成细胞过度增殖并抑制其自噬过程，加剧毛囊导管角化异常。尤为重要的是，IGF-1/mTORC1信号轴与炎症通路存在广 泛交叉：不仅能激活核因子κB通路，还可诱导核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体的组装，促进白细胞介素-1β等核心促炎因子的成熟与释放。 

最新的研究进展指出，IGF-1可能通过激活Yes相关蛋白(YAP)，对皮脂细胞的皮脂产生产生影响。YAP是一种转录共激活因子，其活性的增加可以通过mTORC1信号通路的激活，进一步 促进甾醇调节元件结合蛋白-1的表达，刺激脂肪酸的合成，从而增加皮脂的产生。而今后YAP可能成为痤疮治疗的新靶点。 

3、IGF-1与痤疮相关基因： 

全基因组关联研究在识别与重度痤疮相关的 遗传标记方面取得了突破性进展，揭示了多个关键的遗传位点。这些位点散布在11q13.1、5q11.2、11p11.2、1q41、1q24.2和8q24等染色体区域，他们在调控雄激素水平、激发炎症过程以及瘢痕组织的生成中扮演着至关重要的角色。 

IGF-1基因的多态性对于痤疮的遗传易感性具有显著影响。作为一种关键的生长调节因子，IGF-1在体内的平衡对多种生理过程至关重要。特定的IGF-1基因与某些群体痤疮发病率的提高具有关联。Rahaman等的病例对照研究显示192碱基对(bp)等位基因纯合子个体的血浆IGF-1水平显著升高，进而影响皮脂腺的增殖和皮脂的产生，其个体患痤疮的风险是192bp等位基因非携带者个体的4.29倍(95% CI：1.38～13.33)， 且与痤疮严重程度呈剂量效应关系(严重痤疮OR=3.08，P=0.03)。

 一项荟萃分析通过系统整合遗传学研究证据，发现痤疮的遗传易感性主要由调控炎症应答(如肿瘤坏死因子)和皮脂腺功能(如IGF-1)的基因风险变异所驱动，这为靶向治疗策略开发提供了分子理论基础。未来的研究将需要深入探讨IGF-1多态性与痤疮易感性之间的联系，并综合考虑种族背景、环境因素以及生活习惯等因素的作用。 

IGF-1与饮食 

在探讨饮食与痤疮关系的科学研究中，饮食因素特别是血糖生成指数(glycemic index,GI)和血糖负荷(glycemic load,GL)对痤疮发展的影响受到了广泛关注。研究表明，低GI/GL的饮食可能对痤疮有积极影响，而高GI/GL饮食可能增加痤疮的风险。这可能是因为高GI/GL饮食对胰岛素-IGF-1轴的启动效应，高GI/GL饮食后，餐后血糖急剧升高，触发代偿性高胰岛素血症，抑制肝脏合成胰岛素样生长因子结合蛋白-3(IGFBP-3)，导致游离IGF-1生物活性显著升高，最终可能增加IGF-1的生物利用度，促进痤疮的发展。 

此外，有研究认为，特定的饮食习惯，例如牛奶的摄入，可能与血浆中IGF-1水平的升高有关。分析显示牛奶可通过“激素-营养”双重途径显著提升血清IGF-1，一方面，牛奶自身富含与人类 IGF-1结构高度相似的活性IGF-1及多种类固醇激素前体，部分可通过消化道吸收进入血液循环，另一方面，牛奶中富含乳清蛋白与酪蛋白，乳清蛋白具有很强的促胰岛素分泌的能力，胰岛素水平的升高又可促进IGF-1的分泌，酪蛋白经PI3K/Akt/mTORC1轴促使肝脏合成并释放更多IGF-1， 进而增强皮脂分泌、毛囊角化及炎症反应，最终加重痤疮。 

地中海饮食是一种以蔬菜水果、鱼类、五谷杂粮、豆类和橄榄油为主的饮食风格。Bertolani等的研究认为地中海饮食可通过对IGF-1水平的调节，能对避免痤疮发生起到保护作用。然而，这些研究结果并不一致。一项荟萃分析发现， 地中海饮食模式依从性水平与痤疮严重程度呈负相关性，但其与痤疮发病风险的关联性未达到统计学意义。未来需要更多的研究来阐明饮食、IGF-1水平以及痤疮之间的确切关系。 

IGF-1与治疗

在痤疮患者的治疗过程中，有研究显示治疗后血浆中的IGF-1水平较治疗前有所下降 ，这表明IGF-1水平的变化可能与痤疮的治疗效果有关。临床治疗显示，异维Ａ酸和二甲双胍均显示出对痤疮治疗的有效性，异维Ａ酸通过抑制IGF-1受体下游的PI3K/Akt/mTORC1信号轴发挥调控作用，二甲双胍则通过改善高胰岛素血症间接抑制IGF-1/mTORC1信号轴参与调控。 在生活方式干预层面，低GI/GL饮食被证实能有效降低IGF-1生物活性，成为重要的辅助治疗手段。 

随着对IGF-1在痤疮中作用机制理解的加深，研究者们正在探索新的治疗策略，聚焦于针对IGF-1/mTORC1信号轴的精准干预。其中，天然mTORC1抑制剂(如表没食子儿茶素没食子酸酯、白藜芦醇等多酚类物质)通过调控PI3K/Akt/mTORC1通路，抑制皮脂腺细胞过度增殖与脂质合成。目前针对IGF-1受体及下游信号节点的局部靶向制剂(如局部外用mTORC1抑制剂、IGF-1R抑制剂)在痤疮治疗方向正积极研发，新型外用药物的研发旨在实现皮肤局部的代谢通路精准调控，避免系统性副作用。 

尽管IGF-1与治疗抑制剂在癌症治疗中显示出巨大潜力，但其在痤疮治疗中的应用尚待深入研究。未来的研究将集中于阐明IGF-1抑制剂在痤疮治疗中的作用机制，评估其临床疗效，并确保其在不同患者群体中的安全性和有效性。同时，研究还需确定IGF-1抑制剂的最佳治疗方案，包括剂量、给药途径和治疗持续时间，以及监测潜在的不良反应。 

结语与展望

痤疮的发病机制极为复杂，IGF-1作为青春期生长的关键促进因子，影响皮脂分泌、毛囊角化、炎症反应，以及与雄激素信号通路的相互作用，在痤疮的发展中扮演着核心角色。深入理解IGF-1在痤疮中的作用机制，不仅可以帮助我们揭示疾病的遗传基础，也为开发针对特定患者群体的靶向治疗提供了可能性。目前，针对痤疮的靶向治疗领域仍有很大空白，未来研究应致力于 开发靶向IGF-1/mTORC1ｍ通路的新型外用制剂，以实现对毛囊皮脂腺单位的精准干预，并探索基于IGF-1通路相关遗传标志的个体化防治策略，最终推动痤疮治疗从症状控制向病因靶向的方式转变。期待基因组学技术的持续进步能为痤疮的预防、诊断和治疗提供更精准的解决方案。