从机制到疗法：靶向降解STING为治疗玫瑰痤疮提供新思路

来源： 2026.02.06

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前言

玫瑰痤疮是一种慢性炎症性皮肤病，以面部持续性红斑、毛细血管扩张为主要临床特征，常伴有丘疹、脓疱及阵发性潮红，严重影响患者生活质量。其发病机制复杂，涉及先天免疫失调、神经血管功能异常、微生物因素及环境触发等。抗菌肽LL37在玫瑰痤疮皮损中显著高表达，被认为是启动炎症的关键分子。肥大细胞作为先天免疫的哨兵细胞及关键炎症效应细胞，在玫瑰痤疮发病中扮演核心角色，但其被LL37激活的具体分子机制尚未完全阐明。近年来，氧化应激与线粒体功能紊乱在慢性炎症性疾病中的作用备受关注，而胞质DNA感应通路cGAS-STING在连接线粒体损伤与先天免疫激活中具有重要地位。本研究旨在探究LL37是否通过诱导肥大细胞线粒体应激、线粒体DNA（mtDNA）泄漏，进而激活cGAS/STING/核因子κB（NF-κB）信号通路，从而驱动玫瑰痤疮炎症反应。

PART.01

研究设计

研究首先从GEO数据库下载玫瑰痤疮RNA测序数据集GSE65914，进行差异表达基因分析和通路富集分析。体外实验采用人肥大细胞系LUVA，给予LL37刺激，并利用活性氧（ROS）检测、线粒体膜电位（MMP）检测、线粒体通透性转换孔（mPTP）开放测定、透射电镜观察线粒体超微结构、免疫荧光及定量PCR（qPCR）检测胞质mtDNA。通过Western blot、CUT&RUN-qPCR及免疫荧光评估cGAS/STING/NF-κB通路的激活。使用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）、mPTP抑制剂环孢素A（CsA）以及STING靶向蛋白降解嵌合体（PROTAC）化合物SP23进行干预。体内实验通过皮内注射LL37构建小鼠玫瑰痤疮样皮炎模型，局部外用CsA或SP23乳膏，评估皮肤炎症程度、肥大细胞活化及相关分子表达。

PART.02

研究结果

1. 转录组分析揭示cGAS-STING信号通路在玫瑰痤疮皮损中显著富集

对GSE65914数据集的分析显示，玫瑰痤疮皮损中存在1608个差异表达基因。KEGG通路富集分析发现“胞质DNA感应通路”和“NF-κB信号通路”显著富集（图1D）。基因集富集分析进一步证实cGAS-STING相关基因集在皮损中高表达（图1E）。相关性分析显示，cGAS（MB21D1）和STING（TMEM173）的表达与静息态肥大细胞浸润呈负相关（图1F, G），提示该通路的激活可能与肥大细胞功能活化同步发生。

图1：转录组分析显示玫瑰痤疮皮损中cGAS-STING信号通路显著富集

2. LL37诱导肥大细胞氧化应激、mPTP开放及脱颗粒

LL37刺激显著升高LUVA细胞内ROS水平（图2A），并促进其线粒体ROS生成、降低线粒体膜电位（图2C, D）。透射电镜观察显示LL37导致线粒体肿胀、空泡化和嵴结构破坏（图2E）。Calcein AM染色表明LL37诱导mPTP开放（图2F），且ROS积累早于mPTP开放（图2G）。酶联免疫吸附试验（ELISA）检测发现，LL37刺激后组胺、β-己糖胺酶（β-Hex）以及白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、CCL2、MMP-9等炎症介质释放显著增加（图2H），证实肥大细胞脱颗粒。

图2：LL37在肥大细胞中诱导氧化应激、mPTP开放和脱颗粒

3. LL37促进mtDNA泄漏并激活cGAS/STING/NF-κB通路

qPCR检测显示LL37刺激后胞质mtDNA（ND1, ND2）水平显著升高（图3A），免疫荧光亦观测到胞质双链DNA增多（图3B）。Western blot及免疫荧光显示cGAS、STING表达上调，NF-κB亚基p65磷酸化增强（图3D, E）。为明确mtDNA来源，研究构建了mtDNA耗竭的ρ0细胞。在ρ0细胞中，LL37未能诱导cGAS、STING、p-p65上调（图3D, E），胞质DNA与cGAS的共定位及CUT&RUN结合信号也显著减弱（图3F, G），且细胞因子释放和脱颗粒被抑制（图3H）。这些结果证实LL37通过诱导线粒体损伤和mtDNA泄漏激活cGAS/STING/NF-κB通路。

图3：LL37 促进线粒体 DNA 泄漏并激活肥大细胞中的 cGAS/STING/NF-κB 通路

4. 抑制氧化应激、mPTP或降解STING可阻断LL37诱导的肥大细胞活化

抗氧化剂NAC预处理能恢复线粒体膜电位、降低mtROS，抑制胞质mtDNA积累（图4A-D），并减少cGAS与胞质DNA的结合及下游信号激活（图4E-H），进而抑制炎症介质释放（图4I）。

图4：抑制氧化应激可抑制LL37诱导的线粒体DNA泄漏和肥大细胞脱颗粒

mPTP抑制剂CsA能显著抑制LL37诱导的mPTP开放、mtDNA泄漏（图5A, B）及cGAS/STING/NF-κB通路活化（图5C-F），并降低脱颗粒标志物和细胞因子水平（图5G）。STING降解剂SP23可特异性降低STING蛋白表达及p65磷酸化（图5I, J），而不影响上游cGAS，同样有效抑制肥大细胞脱颗粒（图5K）。

图5：mPTP抑制和STING降解抑制LL37诱导的肥大细胞脱颗粒

5. 靶向干预mPTP和STING缓解小鼠玫瑰痤疮样皮炎

在LL37诱导的小鼠玫瑰痤疮样模型中，皮损区域ROS水平升高（图6B），氧化DNA损伤标志物8-羟基脱氧鸟苷（8-OH-dG）与肥大细胞共定位（图6C），cGAS、STING及p-p65在真皮肥大细胞中表达上调（图6F, G）。局部外用CsA或SP23乳膏可显著减轻皮肤红斑、缩小皮损面积（图6D），减少真皮炎症细胞浸润（图6E），并抑制cGAS/STING/NF-κB通路活化及相关炎症介质释放（图6F-H）。

图6：抑制mPTP和降解STING缓解LL37诱导的小鼠玫瑰痤疮样皮炎

PART.03

研究结论

本研究系统阐明了LL37通过诱导线粒体氧化应激、损伤线粒体结构、开放mPTP，导致mtDNA泄漏至胞质；胞质mtDNA进而激活cGAS/STING/NF-κB先天免疫信号通路，驱动肥大细胞脱颗粒及炎症介质释放，最终促进玫瑰痤疮皮肤炎症的发生发展。研究揭示了LL37–mtDNA–cGAS/STING轴在肥大细胞介导的玫瑰痤疮炎症中的关键作用，并从多环节验证了靶向该通路（如抗氧化、抑制mPTP、降解STING）的有效性，为玫瑰痤疮的靶向治疗提供了新的理论依据和潜在策略。

PART.04

讨论

本研究将线粒体应激、胞质DNA感应与肥大细胞免疫应答联系起来，深化了对玫瑰痤疮发病机制的理解。当前主流观点认为LL37在玫瑰痤疮中的作用主要集中于其对角质形成细胞和中性粒细胞的影响，本研究拓展至肥大细胞，并揭示了其通过线粒体途径激活先天免疫的新机制。cGAS/STING通路以往主要在抗病毒感染及自身免疫性疾病中被关注，本研究证实其在非感染性、肥大细胞驱动的皮肤炎症中同样扮演重要角色。

从转化医学角度看，研究提示针对mtDNA/cGAS/STING轴的治疗策略具有潜力。尤其是利用PROTAC技术靶向降解STING，为精准调控该通路提供了新工具。尽管PROTAC在肿瘤及自身免疫病中已有探索，但在皮肤炎症性疾病中的应用尚处起步阶段，本研究为此提供了临床前依据。

综上，本研究不仅揭示了玫瑰痤疮中连接抗菌肽、线粒体损伤、DNA感应与肥大细胞活化的新通路，也为开发以线粒体免疫和靶向蛋白降解为基础的新型疗法提供了重要思路。未来研究应致力于阐明该通路在患者群体中的普适性，并推动相关靶向药物向临床转化。

参考文献：Sun R, Fan H, Ma Q, Li X, Liu J, Xu C, Liu C, Zhang D, Ma W. LL37-induced mitochondrial stress activates the mtDNA/cGAS/STING pathway to promote mast cell-mediated rosacea inflammation. Free Radic Biol Med. 2026 Feb 16;244:422-434.

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