“泌”御UC | MIUC辅助免疫治疗再添力证：5年随访支持纳武利尤单抗长期获益，ctDNA分层价值凸显
肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）是一种侵袭性极强的恶性肿瘤，即使接受根治性手术治疗，患者仍面临较高的复发风险和癌症特异性死亡风险。尽管临床指南推荐采用根治性手术联合新辅助顺铂
类化疗的治疗策略，仍超过半数的患者在术后3年内会发生远处转移。
纳武利尤单抗（NIVO）作为一种免疫检查点抑制剂，基于CheckMate 274试验的早期结果，已成为根治性手术后高危MIUC患者的标准辅助治疗药物。既往随访数据显示，NIVO在无病生存期（DFS）等关键终点上显著优于安慰剂（PBO），且在延长随访后仍展现出持续获益趋势。然而，如何精准识别复发高风险患者及最可能从NIVO治疗中获益的人群，仍是临床实践中的重要问题。
循环肿瘤DNA（ctDNA）作为一种无创的微小残留病生物标志物，近年来在肿瘤预后评估和治疗决策中的作用备受关注。ctDNA可反映亚临床残留癌的存在，其术后检测阳性与多种实体瘤的不良预后密切相关。《Annals of Oncology》期刊发布了题为“Adjuvant nivolumab versus placebo for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma: 5-year efficacy and ctDNA results from CheckMate 274”的研究，报道了CheckMate 274试验的5年随访更新结果，首次纳入ctDNA探索性分析，旨在评估NIVO的长期疗效、安全性及ctDNA对患者预后及治疗获益的预测价值。医脉通现编译如下哦，以飨读者。
MIUC术后复发率高，现有治疗方案的长期效果有限，患者预后改善空间较大。CheckMate 274试验旨在对比根治性手术后高危MIUC患者接受辅助性NIVO与PBO治疗的效果，该试验已证实，辅助性NIVO相比PBO可改善患者的无病生存期（DFS），但5年长期疗效、安全性数据及适用人群分层尚不明确。
CheckMate 274是一项III期、随机、双盲、多中心临床试验，共纳入709例术后复发风险高危的MIUC患者。入组标准包括：既往接受新辅助顺铂化疗且病理分期为ypT2-ypT4a或ypN+；或未接受过新辅助化疗且不符合/拒绝辅助顺铂化疗，病理分期为 pT3-pT4a 或 pN+。所有患者的东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）为0或1，并需提供可用于生物标志物评估的肿瘤组织。符合条件的患者需在随机分组前120天内接受过根治性手术（R0切除），并在术后至少4周内无疾病证据。
患者按1:1比例随机分为NIVO组（n=353）和PBO组（n=356），随机分层因素包括PD-L1表达水平、病理淋巴结状态和既往新辅助化疗使用情况。NIVO组患者接受240mg静脉给药，PBO组接受匹配PBO给药，两组均每2周治疗一次，最长疗程为1年，或直至疾病复发、出现不可接受的毒性或患者撤回知情同意。
主要终点为意向治疗（ITT）人群和肿瘤程序性死亡配体-1（PD-L1）表达≥1%患者的DFS。关键次要终点为总生存期（OS），其他次要终点包括疾病特异性生存期（DSS）和非尿路上皮tract无复发生存期（NUTRFS），探索性终点包括无远处转移生存期（DMFS）和ctDNA相关分析。
（一）患者基线特征
研究纳入的709例患者中，560例为肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者（NIVO，n=279；PBO，n=281），282例为肿瘤PD-L1表达≥1%患者（NIVO，n=140；PBO，n=142）。两组患者的基线特征均衡。ITT人群的中位随访时间为43.4个月，肿瘤PD-L1表达≥1%患者的中位随访时间为52.9个月。
（二）主要研究终点
在至少5年随访后，NIVO组的DFS获益持续优于PBO组。
在ITT人群中，NIVO组的中位DFS为21.9个月[95% 置信区间（CI）：18.8-36.9个月]，显著长于PBO组的11.0个月（95% CI：8.3-16.6个月）（HR=0.74，95% CI：0.61-0.90），在肿瘤PD-L1表达≥1%的患者中，获益更为显著。NIVO组的中位DFS为55.5个月（95% CI：25.8-66.5个月），而PBO组仅为8.4个月（95% CI：5.6-20.0个月）（HR=0.58，95% CI：0.42-0.79），见图1A。
在所有MIBC患者中，NIVO组的中位DFS为25.6个月（95% CI：19.2-42.6个月），PBO组为9.4个月（95% CI：7.4-13.7个月）（HR=0.66，95% CI：0.53-0.81）。在MIBC且PD-L1表达≥1%的患者中，NIVO组中位DFS为59.4个月[95% CI：39.5个月-未达到（NE）]，PBO组为8.3个月（95% CI：4.7-16.6个月）（HR=0.50，95% CI：0.36-0.72），见图1B。
其他亚组分析显示，无论患者既往是否接受过新辅助顺铂化疗、淋巴结状态如何，NIVO组的DFS均优于PBO组，见图1C。
图1 DFS。（A）ITT人群及肿瘤PD-L1表达≥1%患者；（B）MIBC患者及MIBC患者肿瘤PD-L1表达≥1%；（C）先前新辅助顺铂化疗MIBC患者。
（三）次要研究终点
OS
在ITT人群中，NIVO组的中位OS为75.0个月（95% CI：56.7个月-NE），PBO组为50.1个月（95% CI：38.0-72.1个月）（HR=0.83，95% CI：0.67-1.02）。在肿瘤PD-L1表达≥1%的患者中，NIVO组的中位OS未达到（95% CI：70.0个月-NE），PBO组为59.4个月（95% CI：29.1个月-NE）（HR=0.63，95% CI：0.44-0.90），见图2A。
在MIBC亚组中，NIVO组的中位OS为61.2个月（95% CI：48.2个月-NE），PBO组为38.2个月（95% CI：29.8-50.3个月）（HR=0.73，95% CI：0.58-0.91），见图2B。
无论既往是否接受新辅助化疗，MIBC患者均观察到OS获益，见图2C。
图2 OS。（A）ITT人群及PD-L1≥1%患者;（B）MIBC患者及MIBC患者及肿瘤PD-L1表达≥1%患者;（C）既往新辅助顺铂化疗MIBC患者。
DSS
在ITT人群和肿瘤PD-L1表达≥1%患者中，NIVO组均相比PBO组展现出长期DSS获益（HR=0.79，95% CI：0.62-1.00；HR=0.57，95% CI：0.37-0.87）。
亚组分析显示，无论患者是否为MIBC、既往是否接受过新辅助顺铂化疗，NIVO组的DSS均优于PBO组。
NUTRFS
在ITT人群中，NIVO组的中位NUTRFS为25.9个月（95% CI：19.4-42.6个月），PBO组为13.7个月（95% CI：8.4-20.7个月）（HR 0.75，95% CI：0.62-0.92）。
在PD-L1表达≥1%患者中，NIVO组的中位NUTRFS为59.4个月（95% CI：26.0个月-NE），PBO组为10.8个月（95% CI：5.6-20.7个月）（HR 0.58，95% CI：0.42-0.80）。
DMFS
在ITT人群中，NIVO组的中位DMFS为51.5个月（95% CI：28.3-66.5个月），PBO组为25.9个月（95% CI：16.6-48.6个月）（HR=0.77，95% CI：0.62-0.96）。
在肿瘤PD-L1表达≥1%患者中，NIVO组的中位DMFS为62.7个月（95% CI：47.1个月-NE），PBO组为21.2个月（95% CI：10.6个月-NE）（HR=0.65，95% CI：0.46-0.92）。
ctDNA分析
133例可评估ctDNA的患者中，有40.6%（54/133）检测到基线ctDNA。ctDNA未检出患者的中位DFS为52.1个月（95% CI：19.4个月-NE），显著长于ctDNA检出患者的5.0个月（95% CI：2.8-6.5个月）（HR=0.30，95% CI：0.18-0.48）。ctDNA未检出患者的中位OS为NR（95% CI：62.0个月-NE），而ctDNA检出的患者为28.2个月（95% CI：19.4-36.1个月）（HR 0.44,95% CI：0.25-0.76）。
DFS和OS：ctDNA检出患者中，NIVO组的中位DFS（7.4个月）和OS（36.2个月）均显著优于PBO组（HR=0.35，95% CI：0.18-0.66；HR=0.41，95% CI：0.20-0.83），而在ctDNA未检出患者中，两组的DFS和OS无显著差异。
其他终点分析：ctDNA检出组中，NIVO组在DSS、NUTRFS、DMFS均显著优于安慰剂组；ctDNA未检出组中，两组上述终点无明显差异。
亚组特征：淋巴结阳性的MIUC患者中ctDNA检出率更高，提示此类患者复发风险更高；在肿瘤部位、PD-L1表达状态等其他亚组中，ctDNA检出率无显著差异。
（五）安全性
长期随访未发现新的安全性信号，患者停药后未出现累积毒性相关问题，最常见的治疗相关不良事件为瘙痒、疲劳和腹泻，安全性特征稳定。
辅助性NIVO治疗高危MIUC具有持久的DFS获益，5年随访证实其疗效持续优于PBO，且安全性特征稳定。在肿瘤PD-L1表达≥1%的患者和MIBC亚组中，NIVO的OS改善更为显著，为该类患者提供了有效的辅助治疗选择。术后基线ctDNA检测同样具有重要的预后和预测价值。ctDNA检出可识别出复发风险最高的人群，该人群可从NIVO治疗中获益显著，而ctDNA未检出患者的复发风险较低，接受NIVO治疗未展现出额外获益。这一发现为MIUC的个体化辅助治疗策略制定提供了重要参考，有望通过ctDNA检测优化患者分层，以实现精准治疗。
然而，本研究亦有一定的局限性。ctDNA分析为事后探索性分析，且可评估样本量相对有限，其临床应用价值仍需在更大规模的前瞻性研究中进一步验证。未来，随着ctDNA检测技术的优化和更多前瞻性数据的积累，有望将ctDNA整合到MIUC的常规诊疗流程中，进一步改善患者预后。
参考文献
[1] Galsky, MD, Gschwend JE, Milowsky MI. et al. Adjuvant nivolumab versus placebo for high-risk muscle-invasive urothelial carcinoma: 5-year efficacy and ctDNA results from CheckMate 274☆. Annals of Oncology, 2025 Oct 17. Volume 37, Issue 1, 69 - 78.
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