血液中国之声丨破解CAR-T细胞“续航”难题！浙大一院黄河教授团队发文揭示增强疗效新靶点
教授团队，在Cell Metab发表了一项重要研究1。该研究首次深入阐释了线粒体代谢酶 IDH2如何成为制约 CAR-T 细胞抗肿瘤功能的关键枢纽，并创新性地提出通过药理学抑制 IDH2，可同步实现 CAR-T 细胞的代谢重编程与表观遗传重塑，从而显著提升其持久性、记忆形成能力及实体瘤治疗效果。这项研究不仅为理解T细胞代谢适应机制提供了全新视角，更为开发新一代高效、通用的CAR-T疗法奠定了坚实的理论与实验基础。
疗效瓶颈
当前，CAR-T 细胞疗法在血液肿瘤中取得革命性成功，但其在实体瘤治疗中的疗效仍不尽如人意，且面临两个普遍性难题：体内持久性不足与功能耗竭。
CAR-T 细胞如同一支进入敌占区作战的 “特种部队”，其战斗力与续航能力直接决定战果。肿瘤微环境恰如一片 “营养匮乏的荒漠”，其中的葡萄糖等关键营养物质被肿瘤细胞大量争夺，导致浸润的 CAR-T 细胞 “能量告急”，迅速走向功能耗竭或死亡。
如何让这支 “特种部队” 在恶劣环境中保持长期战斗力，是领域内亟待解决的核心问题。越来越多的证据表明，T 细胞的代谢状态与其功能命运紧密相连，而线粒体作为细胞能量与代谢的核心细胞器，是调控这一过程的关键。
创新筛选
为系统性寻找能增强 CAR-T 细胞持久性的代谢靶点，黄河教授团队设计了一套精巧的筛选策略。他们首先建立体外模型，模拟 CAR-T 细胞在扩增及对抗肿瘤细胞（B 细胞白血病细胞）过程中的状态。
随后，研究人员利用包含157 种靶向线粒体不同功能分子的化合物库进行干预，以细胞活力和记忆性细胞标志物CD62L 的表达作为评估 CAR-T 细胞 “续航” 能力的关键指标。
经过两轮严格筛选，一种名为 ENA（又名 AG-221）的化合物脱颖而出。这是一种已知的 IDH2 酶抑制剂，最初被开发用于治疗携带 IDH2 突变的急性髓系白血病。
令人兴奋的是，在CAR-T 细胞中，ENA 处理展现出多重增益效果：它不仅能显著提高细胞活力、促进扩增，还能大幅增加具有长期增殖潜能的记忆性T 细胞亚群，同时有效降低 PD-1、TIM-3 等耗竭标志物的表达。
这意味着，ENA 有望将 CAR-T 细胞 “改造” 成一支更具战斗力、更不易疲惫的 “持久型军队”。
靶点锁定
ENA 的作用是否确由抑制 IDH2 介导？为回答这个问题，研究团队通过shRNA 基因敲低技术，在 CAR-T 细胞中特异性降低了 IDH2 的表达。
结果与药理学抑制高度一致：IDH2 敲低的 CAR-T 细胞同样表现出记忆亚群富集、耗竭减轻、存活率提升以及更强的体外持续杀伤能力。与之对比，敲低另一个线粒体IDH 酶 ——IDH3，则未产生类似效果，从而精准地将关键靶点锁定为IDH2。
机制深探
IDH2 究竟通过何种机制 “拖累” CAR-T 细胞？团队从代谢流与表观遗传两个层面进行深度解析。
代谢层面：IDH2 是 “燃料分配” 的调控者。
研究人员发现，抑制 IDH2 后，CAR-T 细胞的整体糖酵解水平下降，但葡萄糖的利用发生关键性 “分流”：更多葡萄糖 - 6 - 磷酸被导向磷酸戊糖途径。
PPP 途径的增强带来两大好处：一是生成更多用于合成核苷酸的原料（R5P），支持细胞增殖；二是产生大量还原力 NADPH，用于维持谷胱甘肽
系统，从而强力清除细胞内积累的有害活性氧。ROS 是导致 T 细胞功能耗竭的关键元凶之一。实验证实，通过药物手段逆转 PPP 的增强或直接诱导 ROS 升高，均可抵消 IDH2 抑制带来的有益表型。这表明，IDH2 通过限制 PPP，削弱了 CAR-T 细胞的抗氧化防御能力，从而加速其耗竭。
表观遗传层面：IDH2 是 “记忆编程” 的阻碍者
深入研究后，团队发现了一个出乎意料的机制：抑制 IDH2 导致线粒体内柠檬酸的积累，并促使其向胞质转运。
胞质柠檬酸在ATP - 柠檬酸裂解酶作用下，生成乙酰辅酶 A，后者正是组蛋白乙酰化修饰的关键底物。通过CUT&Tag等高精度测序技术，研究人员证实，IDH2 抑制后，CAR-T 细胞基因组上激活性组蛋白修饰 H3K27ac的水平显著升高，特别是在SELL、TCF7等记忆相关基因的启动子区域，从而直接驱动记忆性 T 细胞转录程序的开启。
这一发现，将线粒体代谢、表观遗传重塑与 T 细胞命运决定三者巧妙地联系在了一起。
逆境亮剑
研究的最终目的是解决临床难题。团队在两种极具挑战性的情境下验证了 IDH2 抑制策略的优越性：
模拟体内营养匮乏环境：在低葡萄糖浓度（模拟骨髓微环境）下培养 CAR-T 细胞，其功能严重受损。而经 ENA 预处理的 CAR-T 细胞，在低糖环境中展现出更强的 ROS 清除能力、更高的存活率、更优的细胞因子分泌及杀伤活性，实现了 “逆境翻盘”。
实体瘤治疗模型：在骨肉瘤
小鼠模型中，无论是体外用 ENA 预处理 CAR-T 细胞，还是在输注 CAR-T 细胞后对小鼠进行口服 ENA 治疗，都显著增强了 CAR-T 细胞的抗肿瘤效果，并延长了小鼠的生存期。
这证明靶向 IDH2 的策略不仅适用于血液瘤，在突破实体瘤治疗瓶颈方面同样潜力巨大。
意义与展望
这项研究揭示了 IDH2 这个传统认为的“肿瘤基因”在 T 细胞免疫功能中的全新角色。它像一个“刹车”，限制了 CAR-T 细胞在肿瘤微环境中的代谢适应与持久战斗力。该研究表明，在 CAR-T 细胞制备过程中，短暂地“松开这个刹车”，能赋予它们更强的代谢韧性和记忆属性。”我们找到了一条通过单一靶点，同时调控细胞代谢和表观遗传来优化 T 细胞功能的路径。这为开发“即用型”或功能增强型 CAR-T 产品提供了新的可行策略。
该研究成果的发布标志着我国在肿瘤免疫治疗基础与转化研究领域取得又一重要进展，浙江大学附属第一医院血液科在 CAR-T 细胞治疗的机制探索与临床转化方面持续引领前沿，为更多难治性肿瘤的诊疗进步带来新的曙光。
参考文献：
1. Si X, Shao M, Teng X, et al. Mitochondrial isocitrate dehydrogenase impedes CAR T cell function by restraining antioxidant metabolism and histone acetylation. Cell Metab. 2024;36(1):176-192.e10.
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