作者：李立伟，董阳阳，王建六等，北京大学人民医院妇产科

子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，发病率居所有女性恶性肿瘤第4位［1］。在我国，随着人口老龄化、肥胖率升高及生活方式变化，其发病趋势明显增加，且呈年轻化特征。针对 EC 的规范化诊疗体系已相对成熟，包括标准化影像评估、病理诊断、手术方式、辅助治疗策略及随访方案等。美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲妇科肿瘤学会（ESGO）/欧洲放射肿瘤学会（ESTRO）/欧洲病理学家协会（ESP）［2］等指南的更新，对风险分层、辅助治疗及手术决策的建议更加明确，为临床诊疗提供了结构化方案。

然而，临床实践中不同患者在预后及治疗反应方面仍存在显著差异。例如，分期相同的患者可能呈现完全不同的复发风险与化疗敏感性，而传统临床病理因素难以完全解释这种异质性。2013年，癌症基因组图谱（TCGA）项目应用多组学平台分析数据库，将EC分为4种分子分型，首次揭示其分子基础差异，这一突破推动EC迈入精准医学时代。分子分型不仅具有预后意义，而且也可为治疗决策提供依据，如DNA聚合酶ε（DNA polymerase epsilon，POLE）突变型患者通常预后较好，可考虑免辅助治疗；错配修复缺陷（dMMR）患者对免疫治疗敏感；p53突变患者则建议综合治疗等［3］。

此外，免疫微环境研究显示，肿瘤浸润免疫细胞的数量、炎症因子表达、程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1 ）状态等均与肿瘤预后及免疫治疗反应密切相关。在此基础上，本团队正在建立基于临床病理特征、分子特征与免疫特征三维整合的EC综合预后模型。这一模型将为EC分层治疗与个体化策略提供了新的理论与实践依据。

因此，在规范化基础上实现个体化管理，是 EC 未来发展的核心方向。本文将在回顾规范化体系的基础上，进一步讨论分子分型、免疫特征等在个体化诊治中的应用，并提出未来展望。

1  子宫内膜癌规范化诊治

1.1  规范化肿瘤分期    国际妇产科联盟（FIGO）分期系统是目前国际上广泛采用的EC分期标准。2023年FIGO［4］对EC的分期进行了更新修订，这一新版分期系统结合了更多预后影响因素，如组织学类型、分子分型、淋巴脉管间隙浸润（LVSI）程度以及淋巴结转移状况等，从而更准确地反映了EC的风险程度和预后状况。相较于2009版FIGO分期，其优势在于：（1）更细化的分期：2023版对期别进行了更细致的划分，考虑了组织学类型、LVSI程度和肌层浸润状况，使得分期更加精准。（2）引入更多因素：将分子分型、LVSI等纳入分期标准，有助于更准确地预测患者的预后，并指导个性化治疗方案的制定。（3）淋巴结转移的细分：将淋巴结转移细分为微转移和宏转移，更好地反映了淋巴结转移患者的预后差异。这一新版分期开启了“临床-病理-分子整合分期”时代，是规范化迈向精准化的重大进步。

1.2    规范化手术策略    手术治疗是EC管理的基础，其核心目标包括肿瘤根治、病理分期及为后续治疗提供精确依据。当前国际指南（FIGO、NCCN、ESGO/ESTRO/ESP）在手术方式、分期标准与淋巴结评估方面逐渐形成共识，使手术管理日益规范化。

首先，全子宫切除联合双附件切除仍是大多数EC患者的标准术式。对于早期病例，腹腔镜及机器人手术等微创方式已被充分证实在肿瘤学安全性方面不劣于开腹手术，同时能显著降低失血量、缩短住院时间和减少术后并发症，因而成为国际指南优先推荐的路径。

其次，淋巴结评估策略的规范化是近年来的重要进展。传统的系统性盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除虽能提供完整分期信息，但易导致并发症，如淋巴囊肿与淋巴水肿。随着技术成熟，前哨淋巴结（SLN）活检技术逐渐成为早期、低-中度风险患者的标准选择。使用子宫颈注射吲哚菁绿并配合近红外成像，可实现高检出率与低漏检率，在降低手术损伤的同时又不降低分期准确率。

此外，对于高危组织学类型（如浆液性癌、透明细胞癌）或高度怀疑淋巴转移的患者，指南仍建议在SLN基础上根据术中情况制定个体化手术方案，以确保分期充分。总体而言，手术策略的规范化强调分期准确率、手术安全性与微创化趋势的平衡，为患者后续治疗奠定坚实基础。

1.3    规范化辅助治疗    2021年，ESGO/ESTRO/ESP提出全球首个系统性整合分子分型的指南，并于2025年进行了更新，将患者分为低风险、中风险、中高风险、高风险以及风险不确定患者，不同风险患者的辅助治疗方式不尽相同：（1）低风险：通常无需辅助治疗。（2）中风险：考虑阴道近距离放疗，特定情况（如＜60岁，低级别）可不治疗。（3）中高风险：推荐盆腔外照射放疗以实现最佳控制，特定情况（如pN0）可考虑阴道近距离放疗替代或不治疗。（4）高风险：推荐外照射放疗+化疗，或化疗±近距离放疗。对于Ⅲ~ⅣA期 dMMR，强烈考虑在化疗基础上加入免疫检查点抑制剂。（5）风险不确定：需个体化决策。

2  分子与免疫时代的精准个体化

2.1    分子分型指导的个体化    自2013年以来，TCGA项目应用多组学平台分析数据库，将EC分为4种分子分型，包括POLE突变型、高度微卫星不稳定型（microsatellite instability-high，MSI‑H）、低拷贝数型（copy-number low，CNL）、高拷贝数型（copy-number high，CNH），开启了病理组织学检查联合分子分型诊疗的新时代。以TCGA为基础的分子分型为判断 EC 患者预后及药物治疗提供了重要参考价值，显示出良好的应用前景，2020年，被列入NCCN指南推荐临床应用。同年，第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类中纳入了EC的分子分型。EC分子分型的应用日益广泛。目前，依据分子分型预测EC患者预后及指导临床诊疗已经越来越多地得到应用［5-6］。

2.2    ESGO/ESTRO/ESP 整合风险模型    ESGO/ESTRO/ESP提出全球首个系统性整合分子分型的指南，将4种分子分型更深层次、更精细化地纳入诊断、风险分层、手术决策和辅助治疗选择的各个环节。并于2025年进行了更新，分子特征不再仅仅是预后指标，更是治疗决策的关键因素。（1）无特异分子改变型（NSMP）亚型细分［雌激素受体（ER）状态及分级］：NSMP低级别（G1~2）且ER阳性：归为低风险组。NSMP高级别（G3）和（或）ER阴性：被提升至高风险组。（2）dMMR状态影响ⅡC期风险：dMMR不再自动将ⅡC期归为高风险。（3）新增“风险不确定”组，提醒临床医生谨慎决策。（4）辅助治疗策略的标准化（基于风险组）：详细阐述了不同风险组（低、中、中高、高、不确定）的辅助治疗推荐。

2.3    免疫微环境推动更深层的个体化    近些年，越来越多的证据表明，肿瘤免疫微环境（TIME）在肿瘤的发生、侵袭和转移过程中起着至关重要的作用，包括各种免疫细胞、基质细胞以及其他与恶性肿瘤相互作用的细胞。已有较多研究表明，基质中浸润的免疫细胞反应了患者对于治疗的免疫反应，同时还可能对预后起到预测的作用［7］，从而提示可以将TIME纳入到EC精准诊疗的策略中。

目前已有很多研究根据免疫相关基因或免疫细胞浸润两方面对EC进行免疫分型：来自本课题组的一项研究［8］，将分子分型与免疫微环境结合，探讨了不同分子分型的免疫微环境特征，其中POLE突变和MSI-H病例的TMB水平明显高于其他两种亚型。将POLE突变型和MSI-H亚型合并为TMB-H亚型。TMB-H亚型显示CD8+T细胞高度浸润。得出TMB-H、NSMP和TP53突变亚型EC分别表现为正常免疫反应、无免疫浸润和抑制免疫反应的表型。这些特征可能为不同EC亚型患者预后和免疫检查点阻断治疗效果的差异提供了机制解释。

本课题组另一项研究［9］，筛选出与EC预后强相关的两种免疫细胞：CD3+T细胞及CD8+T细胞，基于这两种细胞，将EC分为免疫浸润型、免疫缺陷型及免疫荒漠型，3种亚型具有不同的预后、分子分型分布及PD-1/PD-L1的表达，为适于免疫治疗的患者筛选提供了思路。

2.4    多组学整合的未来个体化    多组学整合正成为推动EC个体化诊治的重要方向。单一维度的信息已难以准确描述EC的高度异质性，而基于基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、免疫组学、甲基化组学等多层数据的整合模型，将有望突破现有风险分层与疗效预测体系的局限。

首先，基因组学与转录组学的深度融合可更精准刻画肿瘤的驱动通路与细胞状态。其次，蛋白质组学为信号通路的动态激活状态提供关键信息，这对于选择靶向治疗尤为重要。此外，代谢组学与免疫组学的融合是近年EC研究的重要趋势。肥胖、胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱深刻影响EC的发生与对孕激素/免疫治疗的敏感性。代谢特征（如糖酵解水平、脂肪酸氧化能力、乳酸累积等）可作为潜在的治疗反应预测因子，而免疫特征可用于识别免疫治疗获益亚群。未来多组学整合将帮助建立更精细的肿瘤免疫-代谢图谱，实现疗效预测与组合治疗策略设计。

本单位正在进行一项EC分子分型及免疫代谢干预新策略的研究，致力于建立整合基因-代谢-免疫特征（GMI）的EC精准GMI三分级风险分层管理体系，指导早期低危患者保器官、护功能的保留生育功能“去手术”治疗、中危患者“微无创”治疗、高危患者“联合治”的精准诊疗策略。

3  子宫内膜癌的个体化诊治

3.1    手术治疗的个体化    手术是EC的主要治疗方式，但不同患者在分期、生物学特征、免疫状态、年龄及合并症等方面存在显著差异。因此，术式选择和范围、淋巴结切除等需个体化调整。

北京大学人民医院［10］对来自TCGA数据库的473例EC患者进行分析，显示分子特征影响不同手术入路后患者的生存。该研究得出了3种分子亚型：亚型Ⅰ携带POLE突变、MSI-H、同源重组修复（Homologous recombination repair ，HRR）途径突变或MUC16突变（MUC16mt）；亚型Ⅱ没有特定的分子特征；亚型3为携带TP53突变。最终得出EC的分子特征与不同手术入路后患者的预后有关。POLE突变、MSI-H、HRR通路突变或MUC16mt患者推荐行微创手术，而TP53突变患者从肿瘤安全性考虑，开腹手术更好。

3.2    辅助治疗的个体化

3.2.1    放化疗    对于POLE突变型患者，即便存在传统高危因素，其复发风险仍极低，可考虑减少甚至“去放化疗”，以避免过度治疗。对于CNH型患者，在放疗的基础上增加化疗可显著延长其疾病特异性生存期（DSS）。对于NSMP 及部分dMMR型患者在放化疗获益上存在显著异质性，已有研究正尝试通过转录组学特征、免疫浸润谱系或代谢特征进一步细分敏感亚群［11］。

3.2.2    免疫治疗    免疫治疗已成为复发/晚期EC尤其是dMMR/MSI-H患者的一线或关键治疗选项。2020年，一项Ⅱ期临床试验批准帕博利珠单抗治疗MSI-H型EC。在233例入组患者中，49例EC患者的客观缓解率（ORR）达到57.1%，完全缓解（CR）率为16.3%，在所有肿瘤类型中最高。2023年公布的RUBY研究［12］，首次在EC一线治疗中证实了免疫治疗的疗效，其中dMMR型患者从联合免疫治疗中获益显著。PORTEC-3研究发现，对于无错配修复缺陷（pMMR）/微卫星稳定（MSS）患者，单药免疫疗效有限，但仑伐替尼联合帕博利珠单抗在 KEYNOTE-775 试验中显著改善了既往治疗后进展的 EC 预后，奠定了“免疫+靶向”联合方案的个体化治疗基础。此外，免疫治疗的个体化不仅依赖 MMR/MSI 状态，还与 PD-L1 表达、TMB 水平、TILs 浸润以及 TIME 类型（免疫“热肿瘤”/“冷肿瘤”）密切相关，未来有望形成多指标联合预测模型。

3.2.3    靶向治疗    

3.2.3.1    人表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗    在 HER2 过表达的浆液性 EC 中，曲妥珠单抗联合化疗显著延长无进展生存期，是靶向治疗成功进入 EC 领域的代表。

3.2.3.2    靶向血管生成    GOG-86P研究显示，对于晚期/复发性CNH患者，在卡铂+紫杉醇的基础上联合贝伐珠单抗可显著改善PFS和OS，且OS改善更为显著。

3.2.3.3    PI3K-AKT-mTOR通路    EC中PTEN缺失、PIK3CA突变较为常见，mTOR 抑制剂在部分患者中显示出活性，但如何筛选明确获益人群仍是研究重点。

3.2.3.4    其他潜在靶点包括    FGFR2突变、ARID1A缺失、Wnt/β-catenin 通路异常等，相关药物和组合策略正在临床试验中探索。

4  特殊人群的个体化管理

4.1  年轻患者与保留生育功能    北京大学人民医院的研究［13］显示，分子分型与早期EC及子宫内膜非典型增生（endometrial atypical hyperplasia，AEH）患者保留生育功能治疗的疗效相关，孕激素治疗6个月后，4种分子分型患者CR率差异具有统计学意义（P=0.019），MSI-H型患者保留生育功能治疗的疗效不佳，但联合PD-1抑制剂后均可实现CR。CNL型患者需要进一步细化分组以预测获益人群。POLE突变型患者 CR 率高，但复发风险和卵巢转移风险高，需加强随访。p53突变型患者虽预后较差，但部分患者可通过 促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）+左炔诺孕酮宫内释放系统（LNG-IUS）方案实现 CR，需严格个体化评估。

4.2    肥胖与代谢综合征患者    代谢异常，尤其是胰岛素抵抗（IR）、糖尿病（DM）、血脂异常等，可显著降低孕激素保留生育功能治疗的敏感性，并延缓CR时间。北京大学人民医院［14］回顾性分析了285例接受保留生育功能治疗的EC/AEH患者，旨在评估“抗雌激素治疗联合三降治疗（降糖、降脂、降钙）”改善代谢异常患者的治疗效果。研究人群代谢异常负担较重，其中IR高达59.6%，血脂异常35.8%，DM 11.2%。总体CR率为77.2%，中位CR时间为 6 个月，复发率为8.1%。多因素分析显示，二甲双胍是促进更快达到CR的最重要独立保护因素（P=0.046）。他汀类药物在降脂人群中呈现改善趋势，而钙通道阻滞剂在高血压患者中也显示出潜在获益，提示钙稳态紊乱可能参与 EC 的孕激素抵抗过程。

4.3    高龄患者    研究表明，高龄患者不仅具有更高比例的高级别肿瘤、深肌层浸润、浆液性或混合型等不良组织学类型，而且整体生存率明显低于年轻患者，即使在调整分期、治疗方式后，年龄本身仍然是独立的负向预后因素。因此，如何在保证治疗安全性的前提下实现个体化治疗，已成为当前老年 EC 管理的核心议题。

手术方面，多项数据证实，腹腔镜或机器人手术在≥65 岁的高龄患者中能显著降低术后并发症、缩短住院时间、改善恢复，是优选术式；对体弱患者可通过减少淋巴结切除范围或术前优化管理提升安全性。

在辅助治疗方面，高龄患者对放疗与化疗的耐受性较差，需在风险-获益之间进行精准平衡。分子分型在高龄患者中同样具有重要的预后与治疗指导价值，可帮助识别从免疫治疗或强化治疗中获益的亚群，避免不必要的毒性。对于无法耐受手术的患者，根治性放射治疗或内照射是有效替代方案。

5  结语

EC的规范化诊治体系已日趋成熟，但其生物学异质性使传统临床病理分层难以满足精准医疗需求。在分子时代，TCGA 分型、ESGO/ESTRO/ESP 综合风险模型以及免疫微环境研究共同推动 EC 治疗进入高度个体化阶段。免疫治疗与靶向治疗的快速发展进一步强化了分子分型在临床实践中的价值。

未来，随着多组学及人工智能等的发展，EC将从规范化走向真正意义上的个体化，推动精准诊疗更加科学化、体系化及可实施化。更加精准和科学地对EC患者进行管理。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明  李立伟：论文撰写；董阳阳：论文修改；王建六：论文指导

参考文献略

来源：李立伟，董阳阳，王建六.子宫内膜癌规范化诊治中的个体化［J］.中国实用妇科与产科杂志，2026,42(1):24-28.