在抗击癌症的现代战争中，信使核糖核酸（mRNA）技术被誉为极具潜力的 “精准导弹”——它能指令癌细胞启动凋亡程序，但如何将这道关键 “死亡指令” 高效、精准递送到实体瘤内部，一直是横亘在临床转化前的 “生死关”。现有递送系统效率低下、内体逃逸困难，使得众多前景可期的 mRNA 疗法在实体瘤治疗中举步维艰。据统计，全球每年有数百万新发实体瘤病例，开发更有效的递送技术已成为肿瘤治疗领域最前沿的攻关热点。

近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Enhancing mRNA therapy through iterative delivery”的研究报告中，来自俄克拉荷马大学等机构的科学家们通过研究设计了一种被称为“Aurniosoves”（简称AuNSVs）的全新递送系统，该系统的巧妙之处在于其不仅是一个装载mRNA的“运输车”，更像一个攻入癌细胞的“特洛伊木马”，能主动为后续治疗“大军”打开城门从而实现递送效率的倍增。

传统观念中，递送载体仅需 “低调” 运输药物，但这项研究颠覆了这一认知——载体本身也能成为治疗的 “积极参与者”。AuNSVs 的巧妙设计在于，它将治疗性 mRNA 与 20nm 金纳米颗粒（AuNPs）共同包裹在非离子表面活性剂囊泡（NSVs）中，囊泡由 40% 胆固醇、25% 吐温 80 和 35% 阳离子脂质 DDAB 组成，这种配方兼具脂质纳米颗粒（LNPs）的高效包裹能力和囊泡的高稳定性、生物相容性与成本优势。研究发现，当脂质与金纳米颗粒比例为 2.5:1 时效果最优，能实现 80.8% 的金颗粒装载率，且在 5% 蔗糖保护下冻干后，-20℃储存稳定，多次冻融后仍保持理化特性，为临床应用奠定了基础。

这辆 “黄金战车” 的 “破局” 过程堪称精妙，核心在于其独特的迭代式递送机制：第一步，AuNSVs 先通过网格蛋白介导的内吞作用（CME）这条 “常规通道” 悄然潜入癌细胞；第二步，进入细胞后，囊泡在癌细胞内高浓度谷胱甘肽（GSH）作用下释放金纳米颗粒，这些 “黄金斥候” 迅速扩散至细胞质；第三步，也是最关键的一步，金纳米颗粒会精准 “策反” 细胞内两个关键 “交通指挥官”——通过静电作用吸附并抑制磷酸酶 PP2A，通过金-硫键结合并灭活小 GTP 酶 Rab7；第四步，“策反” 带来双重关键效应：一方面激活更高效的小窝蛋白介导的内吞作用（CvME），为后续 AuNSVs “大军” 打开更宽阔的 “快速通道”，2 小时内 uptake 效率提升 32.1%；另一方面抑制内体与溶酶体融合，阻断 “销毁通道”，使内体逃逸率从 3.7% 飙升至 59.0%，让 mRNA 成功进入细胞质发挥功能。这种 “初次渗透-激活通路-批量涌入” 的迭代模式，让药物递送从 “涓涓细流” 变成 “洪水涌入”。

为验证疗效，研究人员在卵巢癌（TOV-112D、OVCAR8、ID8-p53⁻/⁻-Luc）和肝癌（Hep3B）细胞及动物模型中展开全面测试。体外实验显示，AuNSVs 递送绿色荧光蛋白（GFP）mRNA 时，癌细胞 GFP 阳性率最高达 73.9%，是普通囊泡（NSVs）的近 3 倍，且在 4 种不同癌细胞系中均实现约 10 倍的表达提升；在 3D 肿瘤球体模型中，装载 p53 mRNA 的 AuNSVs 能使肿瘤球体活力降低 47.1%，显著优于 NSVs 的 30.3%。

体内研究更令人振奋：在 Hep3B 荷瘤小鼠中，AuNSVs 将肿瘤递送效率从 10.4% 提升至 18.6%，肿瘤与肝脏信号比提升 2.5 倍，显著减少药物在肝脏的蓄积；经过 8 次治疗后，p53 mRNA-AuNSVs 组肿瘤体积不足对照组的 50%，肿瘤质量减少 66%，且 100% 存活（对照组仅 16.7%）。在免疫健全的 ID8-p53⁻/⁻-Luc 卵巢癌小鼠模型中，AuNSVs 不仅减少了腹腔内肿瘤结节数量，还使肿瘤球体体积缩小 43%，更激活了抗肿瘤免疫微环境——腹水内 Ly6C 高表达巨噬细胞数量显著增加，这类细胞与顺铂化疗的抗炎抗癌效应相关，实现了 “递送+免疫激活” 双重获益。更重要的是，所有治疗组均未检测到急性毒性或血液学异常，安全性良好。

这项研究的价值远不止于一款新型载体：它首次揭示了通过调控细胞内吞与转运通路实现迭代递送的新范式，证明载体可通过主动 “干预” 细胞功能增强递送效率；AuNSVs 的高稳定性和通用性使其不仅能装载 mRNA，还可搭载化疗药物、小干扰 RNA（siRNA）等多种治疗剂，成为通用高效递送平台；研究人员已为该系统及制备工艺申请专利，目前正测试其搭载其他疗法的效果。值得关注的是，AuNSVs 的设计思路还为非癌症领域的 mRNA 递送提供了借鉴，未来有望应用于罕见病、传染病等多种疾病的治疗。

从被动运输到主动 “破局”，AuNSVs 不仅攻克了实体瘤 mRNA 递送的核心难题，更重塑了递送系统的设计逻辑。随着这项技术的进一步优化，曾经受制于递送效率的 mRNA 疗法，有望在实体瘤治疗中实现突破性进展，为癌症患者带来更精准、更高效的治疗新选择。

参考文献：

JOSHUA SEABERG,SURESH KUMAR GULLA,JOCELYN LABOMBARDE，et al. Enhancing mRNA therapy through iterative delivery, Science Advances (2025).DOI:10.1126/sciadv.adx0916

来源：生物谷