非戈替尼（Filgotinib，FIL）是一种口服选择性Janus激酶1抑制剂（每日一次），已被批准用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）成人患者（欧盟）。在2b/3期SELECTION试验中，FIL在UC患者中显示出皮质类固醇（CS）节约效应。本研究旨在描述接受FIL治疗的UC患者在真实世界中的全身性CS使用情况。

GALOCEAN是一项正在进行的欧洲多中心、前瞻性、观察性研究，纳入在常规治疗中接受FIL治疗的溃疡性结肠炎成人患者；本次中期分析报告了截至第24周（W24）的数据。分析了基线（BL）时使用CS（FIL+CS组）或不使用CS（FIL–CS组）并接受FIL治疗患者的基线特征、FIL治疗期间全身性CS使用情况以及至第24周的有效性结局。在基线、第10周（W10）和第24周评估的有效性结局包括部分梅奥诊所评分（pMCS）、两项患者报告结局（PRO2）评分以及达到pMCS或PRO2缓解的患者比例。

截至2025年1月15日，353例入组患者有基线数据；分别有253例和164例患者有第10周和第24周数据。在基线时，CS使用率较低；FIL+CS组和FIL–CS组分别有93例（26.3%）和260例（73.7%）患者。基线特征见表1。

与FIL–CS组相比，FIL+CS组男性比例更高（66.7% vs 45.8%），既往使用过5-氨基水杨酸类药物的患者更多（80.6% vs 69.2%），但既往接受过先进疗法的患者较少（54.8% vs 79.6%）。

在FIL+CS组中，第10周使用CS的患者比例从基线降至59.4%（41/69），第24周时降至46.5%（20/43）。FIL–CS组中有少数患者在第10周（8/180，4.4%）和第24周（3/88，3.4%）使用了CS（图1）。

在FIL+CS组和FIL–CS组中，均观察到第10周和第24周pMCS和PRO2评分较基线改善（图1）。此外，FIL+CS组第10周达到pMCS缓解的患者比例为37.5%（24/64），第24周增加到45.2%（19/42）；FIL–CS组第10周这一比例为43.0%（74/172），第24周增加到57.6%（53/92）。PRO2缓解方面也观察到相似的情况（图1）。

这项真实世界分析表明，在基线时使用CS的少数UC患者中，超过一半在启动FIL治疗后第24周不再使用CS。无论基线时是否使用CS，患者在接受FIL治疗后症状均得到缓解，并且临床症状随时间推移而改善。这些发现支持FIL治疗为患者提供了减少CS或最低剂量使用CS的机会，这与SELECTION试验的结果一致。

STOMP2试验旨在确定可植入自体细胞疗法AVB-114是否对持续性克罗恩病肛瘘患者是一种有效的附加疗法。试验设计纳入了等待列表对照（WLC）要素，允许在第一部分研究中完成9个月主要终点随访、符合条件的对照组受试者在第二部分研究中申请接受AVB-114治疗，以加强对AVB-114安全性和有效性的评估。

符合条件的患者需有单一的肛周瘘管，且既往治疗失败或有记录显示对生物制剂或常规克罗恩病（CD）治疗药物不耐受。来自美国14个中心的受试者按1:1比例随机分配至标准治疗组（SoC；包括挂线放置在内的瘘管优化治疗）或AVB-114植入组。

主要终点是第9个月时联合瘘管缓解，定义为MRI上无＞2cm的积液、外部开口肉眼可见闭合，以及手指轻压无液体流出。使用第一部分研究完整数据和所有可用的第二部分研究数据，通过逻辑回归模型（基于暴露时间，至9个月）来估计AVB-114的综合有效性。

第一部分研究（采用无应答者填补法）的联合缓解率：SoC组为8.3%（2/24），AVB-114组为45.8%（11/24）（差异38%，95% CI：11-60%，post-hoc p值0.0078）。20例SoC组受试者在第二部分研究中接受了AVB-114治疗。第二部分研究中有第9个月联合缓解数据的9例受试者中，有4例（44.4%）达到联合瘘管缓解。没有受试者在第9个月的放射学缓解（主要终点的第一个组成部分）上失败，因此临床缓解（后两个组成部分的复合终点）相当于联合缓解。

在第一部分和第二部分（迄今为止）研究中，AVB-114治疗的临床缓解率相似，两部分数据合并后在覆盖范围相同的前提下得到了更窄的估计值（图1）。SoC组、第一部分AVB-114组和第二部分AVB-114组的第9个月肛周疾病活动指数（PDAI）评分平均值（标准差）分别为5.0（2.6）、4.1（2.9）和3.8（3.5）。较低的第9个月评分以及较基线下降与临床缓解率增加独立相关。

研究中发生了2例严重的治疗期出现的不良事件（TEAEs；假性息肉病和直肠痛），后者归因于AVB-114。非严重的产品相关TEAE主要与术后肛周疼痛有关。2例2级（中度）蜂窝织炎和腹壁脓肿不良事件归因于脂肪组织采集。

随机和联合（all-treated）分析均证明，在这一具有挑战性的患者群体中，AVB-114在9个月内具有显著疗效，不良事件在预期之内，通常轻微且不常见。

Ontunisertib是一种口服、胃肠道限制性ALK5抑制剂，用于治疗纤维狭窄性克罗恩病（FSCD），可有效阻断关键的促纤维化TGFβ通路信号传导。到目前为止，全身性ALK5抑制剂的研发一直受到全身性（尤其是心脏）毒性的阻碍。Ontunisertib可实现较高的局部胃肠道暴露，同时通过高首过肝脏代谢避免临床相关的全身暴露。STENOVA是首个在FSCD患者中进行的随机、安慰剂对照临床试验，本次报告完成了12周安慰剂对照治疗期的初步分析结果，一项开放标签治疗扩展研究正在进行中。

纳入有症状且至少有一处回肠狭窄（经MRE证实）的FSCD成年患者，按照1:1:1比例随机分配接受Ontunisertib 200mg BID、100mg QD或安慰剂（PBO）治疗12周。主要目的是评估安全性和耐受性。血浆PK评估被列为次要目标。探索性结局包括回肠和结肠黏膜药代动力学、SES-CD变化以及基于MRE的狭窄参数变化。

主要分析包括103例参与者（Ontunisertib 200mg组/100mg组/安慰剂组分别为34例/34例/35例），其中92例完成了治疗期。各组基线特征具有可比性（表）。

两种剂量的Ontunisertib总体耐受性良好。在Ontunisertib 200mg BID组、100mg QD组和安慰剂组中，至少发生1次TEAE的患者比例分别为61.8%、64.7%和71.4%。Ontunisertib 200mg BID组、100mg QD组和安慰剂组严重不良事件（SAE）数量分别为4、0和4。在实验室检查、生命体征、体格检查和心脏参数（包括心电图和超声心动图）方面，未发现与治疗相关的安全性信号。

研究观察到Ontunisertib的全身性暴露较低，但无活性主要代谢物MET-158的暴露较高。证实了回肠和结肠中Ontunisertib的高暴露。

与安慰剂相比，Ontunisertib 200mg BID组的SES-CD显示出更高的内镜应答和缓解率，这一获益由炎症与狭窄组分的同步改善所驱动，同时不可通过的狭窄转为可通过的比例更高。与安慰剂相比，Ontunisertib两个剂量组在MRE上均呈现积极改善趋势，主要在狭窄长度方面。在梗阻症状方面未发现显著差异。

两种剂量的Ontunisertib治疗12周的总体耐受性良好。研究证实了Ontunisertib的胃肠道限制性药物分布特征。同时观察到内镜和MRE结局呈现改善趋势。数据提示，Ontunisertib有望成为首个适用于人体长期给药的ALK5抑制剂，可能为FSCD患者提供新的治疗选择。

Icotrokinra是首个选择性阻断白介素-23受体（IL-23R）并精确抑制IL-23通路的靶向口服肽。ANTHEM-UC是一项针对中度至重度活动性UC成人患者的2b期、随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究，所有剂量的Icotrokinra均达到了第12周（W12）临床应答的主要终点，并在关键次要终点上实现了具有临床意义的改善，这些改善在第28周（W28）得以维持或进一步增加。本次，研究者报告了Icotrokinra对UC全身和组织炎症负荷生物标志物的影响。

将参与者按照1:1:1:1的比例随机分配接受Icotrokinra 100mg、200mg、400mg或安慰剂治疗，每日一次。采用临床炎症生物标志物、C反应蛋白（CRP）和粪便钙卫蛋白（FCP），以及血清IL-23通路生物标志物（IL-22、IL-17A和IL-17F）来确定Icotrokinra对全身炎症的影响；采用结肠活检中的基因表达变化来确定组织IL-23通路的参与以及Icotrokinra对组织炎症的抑制作用。

在第12周主要时间点，所有剂量的Icotrokinra均降低了血清CRP和FCP水平（图1）。与基线相比，所有剂量的Icotrokinra（而非安慰剂）均显著降低了第12周时血清IL-22、IL-17A和IL-17F水平。与100mg剂量相比，Icotrokinra 200mg和400mg剂量组观察到IL-23通路激活的血清生物标志物有更大的降低（图1，nominal p<0.05）。

所有剂量的Icotrokinra（而非安慰剂）在第12周时均显著降低了组织中与IL-23驱动炎症相关的基因集表达（图2，nominal p<0.0001）。经Icotrokinra治疗后，组织转录组更接近于健康个体，与UC相关炎症细胞类型有关的基因组表达降低，而健康上皮细胞特征基因表达增加。重要的是，Icotrokinra对全身和组织炎症的抑制作用在第28周时持续存在（图1和图2）。

本研究首次证明阻断IL-23R可以抑制溃疡性结肠炎患者中IL-23介导的炎症信号传导。在UC中，Icotrokinra治疗可带来全身和组织炎症负荷生物标志物的持续降低（第28周）。此外，Icotrokinra诱导的转录组改变与抑制IL-23驱动的炎症和组织转录组正常化是一致的。虽然所有每日一次剂量的Icotrokinra均减轻了全身和组织炎症，但200mg和400mg剂量在减轻全身炎症负荷方面效果更显著。

细胞因子网络失调是免疫介导炎症性疾病（IMIDs，如IBD和银屑病）的主要驱动因素。TL1A和IL-23是这些病理过程中的关键细胞因子。TL1A促进Th1/Th17分化和成纤维细胞活化，导致纤维化和慢性炎症；IL-23维持致病性Th17细胞并驱动组织损伤。TL1A和IL-23双重抑制剂可能通过破坏互补的炎症通路产生协同效应。本次报告描述了ALX001的设计和临床前评价，ALX001是一种靶向TL1A和IL-23的人源化双特异性抗体（bsAb），旨在增强其IMIDs治疗效力。

通过竞争性ELISA表征靶点结合活性。分别在TF-1细胞凋亡和IL-23报告细胞测定中评估ALX001对TL1A和IL-23信号通路的阻断活性。通过测量人外周血单个核细胞（PBMCs）中IL-17/IL-22的释放来评估双靶点抑制的协同效应。在TNBS诱导的结肠炎模型和细胞因子诱导的银屑病模型中评估体内疗效，检测疾病活动指数（DAI）、组织病理学和细胞因子水平。在非人灵长类动物（NHPs）中测定单次给药后的药代动力学（PK）特征。

ALX001是一种具有“2+2”对称型的双特异性抗体。ALX001表现出与TL1A（KD<0.1nM）和IL-23（KD<0.01nM）的高亲和力结合，特异性阻断DR3而不影响DcR3。它抑制TL1A诱导的TF1细胞凋亡和IL-23诱导的信号传导，效力与参考单克隆抗体（mAbs）相当。

在小鼠结肠炎模型中，ALX001降低了DAI评分，减少了隐窝丢失，并抑制了黏膜细胞因子，效果优于单抗。在人外周血单个核细胞和小鼠银屑病模型中，观察到ALX001对细胞因子释放（INF-γ，IL-17，IL-22）的协同抑制作用，并伴有表皮厚度降低和IL-17A分泌减少。在非人灵长类动物的药代动力学研究中，该双特异性抗体具有较长的半衰期。

TL1A/IL-23双特异性抗体可同时中和两种主要的炎症调节因子，显示出优于单药治疗的临床前疗效。研究证实其存在机制协同作用，并可有效缓解肠道与皮肤炎症。该抗体具有良好的药代动力学特征，支持延长给药间隔，这对慢性免疫介导的炎症性疾病患者而言是一个关键优势。上述发现支持进一步研发ALX001用于治疗IMIDs。