年龄是PBC患者发生骨质疏松的一个重要危险因素，与老龄相关生理变化相一致，随着年龄升高，成骨代谢活性逐渐减低，年龄越高，PBC患者中骨质疏松发生率越高。低BMI也是PBC患者发生骨质疏松的一个危险因素，营养不良以及身体运动负荷减少可能会使骨骼受到应力刺激减少。力学刺激和负重有利于维持骨重建，分布于哈弗斯管周围的骨细胞可以感受骨骼的微损伤，从而激活骨重塑的信号通路。

血脂浓度升高是PBC患者常见的生化指标异常，可能与PBC患者肝脏损伤，脂代谢紊乱相关，尽管目前研究表明PBC患者升高的血脂不会增加心血管事件的发生率，但是仍然会可能对骨骼系统造成损害。胆红素和胆汁酸浓度异常也与PBC患者骨质疏松发病风险相关。其可能的机制是异常的胆红素和胆汁酸会降低成骨细胞活性，影响成骨相关基因表达，降低成骨速率。肝纤维化水平与PBC患者骨质疏松的发生显著相关，研究报道，肝脏硬度和FIB-4评分与与骨密度成负相关。

3. PBC患者合并骨质疏松可能机制

3.1 免疫紊乱

PBC患者机体内Th17细胞水平显著升高，活化的Th17细胞可以分泌大量具有显著促炎活性的细胞因子IL‑17。而IL‑17能上调RANKL的表达，进而促进破骨细胞分化成熟，加快骨破坏进程。此外，IL‑17还可以诱导巨噬细胞产生各种炎症因子(例如TNF‑α，IL‑1和IL‑6)激活和增强局部炎症反应，从而间接上调RANKL的表达，促进骨破坏。

3.2 胆汁淤积

PBC患者胆汁淤积导致脂质代谢障碍及脂溶性维生素吸收障碍，致使患者体内VD和VK缺乏。PBC患者体内VD水平的下降会引起钙、磷的缺乏和成骨原料不足。PBC患者VK缺乏会导致骨微结构的破坏和骨密度的降低，而进行VK长期治疗则能够部分逆转骨质流失。

实验研究表明，胆汁淤积的滞留物质如胆汁酸和胆红素，可能通过干扰成骨细胞增殖、分化和矿化，导致骨形成率下降，在成骨细胞培养皿中加入高浓度胆汁酸会使成骨细胞分化能力下降，并且下调促成骨细胞分化基因RUNX2的表达。

3.3 肝脏损伤

肝脏是胰岛素样生长因子1 (IGF1) 的首要合成来源，PBC患者肝功能受损则会导致IGF1的减少，使其增加成骨细胞中碱性磷酸酶活性和Ⅰ型胶原蛋白合成、诱导成骨细胞分化、促进骨形成的能力被削弱。此外，肝脏损伤后分泌的特异性蛋白如LCAT, FGF21 也会损害骨代谢，造成骨质疏松的发生。

图2 PBC患者合并骨质疏松的主要机制

4. PBC患者合并骨质疏松的诊断与治疗

双能X线吸收测定法是诊断骨质疏松症的常用方法，应对所有PBC患者进行检测筛查。除了骨密度检测还有一些评分问卷系统可供门诊患者快速筛查骨质疏松风险，主要包括IOF骨质疏松症风险一分钟测试题，骨折风险评分(FRAX)，OSTA指数。

治疗方面，补充维生素D和钙剂是抗骨质疏松的基础，应贯穿于整个骨质疏松治疗过程。最近研究认为单纯维生素D和钙剂补充治疗可以防止以及减缓这些患者的自然骨质流失，并不能显著改善PBC女性的骨质疏松或骨质减少，应联合抗骨质疏松药物，增加患者骨密度，降低患者骨折风险。

双膦酸盐是公认的绝经后骨质疏松症的一线治疗药物，是一种抗骨吸收药物，可增加骨量并降低骨折发生率，但有可能会增加食管胃底静脉曲张出血风险，在PBC患者中应谨慎使用。

地舒单抗是人源化的RANKL单抗，其作用机制是抑制RANKL，从而减少破骨细胞的形成和活性，增强骨密度并减少骨折风险。近期研究报道，地舒单抗能安全有效的治疗PBC患者骨质疏松，显著降低骨折事件发生率，并且较传统的双膦酸盐类药物患者的依从性和患者的耐受性更好。 

    此外，特立帕肽和罗莫佐单抗在原发性骨质疏松治疗方面展示出来良好的安全性和有效性，此类药物能否用于PBC患者骨质疏松的治疗还需要进一步的临床研究验证。