治疗新思路：非布司他联合尿碱化治疗减少痛风发作并改善血脂谱
导读
痛风
是一种以单钠尿酸盐（MSU）晶体在关节及非关节组织沉积为特征的常见炎症性关节炎。低尿pH（pH < 6.2）在痛风患者中普遍存在，且与多种肾脏病变、代谢综合征（MetS）及高尿酸血症之间存在复杂关联。当前痛风管理的核心策略是以达标治疗为导向的降尿酸治疗（ULT），既往研究表明，尿液碱化治疗可改善高尿酸血症患者的血脂谱，降低血清尿酸（SU）水平，改善肾功能，并提高治疗效果。然而，关于在痛风管理指南中使用尿液碱化治疗，目前尚未形成共识。本研究旨在探讨在非布司他（febuxostat）为基础的ULT基础上加用尿碱化治疗，是否有助于改善伴低尿pH的男性痛风患者的尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、痛风发作频率及代谢相关指标。
研究设计
本研究为一项前瞻性队列研究，纳入标准为符合2015年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）痛风分类标准、年龄18–70岁、尿pH < 6.2的男性痛风患者。所有患者在基线数据采集前需经过14天洗脱期，以停用可能影响尿酸的药物，同时通过严格的排除标准（包括近期降尿酸治疗、痛风发作、肝肾功能异常、尿pH≥6.2及使用影响尿酸或尿pH药物等）确保入组患者的基线状态符合研究要求。
所有患者均接受非布司他起始治疗（20 mg/日，若血尿酸 ≥ 360 μmol/L则增至40 mg/日），并进一步分为碱化组（Alk组）与对照组：Alk组额外口服枸橼酸合剂（3.5 g，每日两次），对照组仅接受非布司他治疗，每4周随访评估1次，直至研究第12周。
主要终点为第12周时的UACR；次要终点包括：1）痛风相关结局：达到目标SU< 360 μmol/L的患者比例、痛风发作频率及疼痛程度、双源CT（DECT）测量的尿酸盐体积以及超声检测的痛风石最大直径；2）肾脏与代谢相关结局：eGFR、血尿素氮（BUN）、血肌酐（CREA）、尿pH，以及MetS各组分（包括血压、体重指数、空腹血糖和血脂）；3）肾结石清除率：定义为治疗后超声检查结石消失的患者数占治疗前有结石患者数的百分比。安全性评估包括监测血清电解质变化、尿隐血（UOB）、新发肾结石、转氨酶升高及其他导致治疗中断或住院的不良事件。
研究结果
1.患者基线特征
最终共343名患者完成研究（对照组206人，Alk组137人）。两组在年龄、体重指数（BMI）、血尿酸水平、尿pH、合并症（肥胖、高血压、脂肪肝）等方面基线均衡。
2.UACR及其他肾脏结局
第12周时，对照组UACR中位数从基线的2.21 g/mol上升至4.68 g/mol，而Alk组则从2.84 g/mol显著下降至1.11 g/mol，组间差异显著（P < 0.001）（图1A）。此外，Alk组肾结石清除率显著高于对照组（63.64% vs. 21.05%, P = 0.020）（表1）。BUN在对照组随时间显著上升，而Alk组未出现类似趋势，组间差异在第12周具统计学意义。
表1：研究期间的主要临床参数
3.痛风相关结局
12周内，Alk组的痛风累积发作率为40.88%，显著低于对照组的62.14%（P < 0.05），发作次数更少（0.56 vs. 1.03, P < 0.001）且疼痛VAS评分更低（表2，图1D）；第12周，Alk组达到目标血尿酸（< 360 μmol/L）的患者比例与对照组相似，但所需非布司他平均剂量较低（P < 0.001）（图1C）；12周后，Alk组超声检测的痛风石最大直径显著减小（P < 0.05）（图1E），DECT检测的尿酸盐体积无组间差异。
图1：碱化组的临床结局
（A）基线和第12周的尿白蛋白/肌酐比值（UACR）。（B）第4周和第12周血尿酸水平<360µmol/L的参与者比例。（C）第4周和第12周使用的非布司他平均剂量。（D）Kaplan-Meier分析累计无痛风发作生存率。（E）基线和第12周超声检测到的痛风结节最大直径。（F）基线和第12周DECT检测到的痛风结节体积（自然对数转换）。
4.MetS相关结局
Alk组在第12周时甘油三酯（triglyceride, TG）水平显著低于对照组（P < 0.01），高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平显著更高（P < 0.001）（表1）。其他指标如低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、总胆固醇（TC）、BMI、空腹血糖（FBG）及血压未见组间差异。
5.安全性
两组不良事件发生率相似，无严重不良事件发生。Alk组UOB发生率显著低于对照组（1.46% vs. 6.80%, P = 0.039）。血电解质水平及新发高血压比例无显著组间差异（表2）。
表2：不良事件和痛风发作情况
研究讨论
本研究表明，在伴有低尿pH的男性痛风患者中，于非布司他ULT基础上联合尿碱化治疗，可为患者带来多方面的临床获益。联合碱化治疗可增强非布司他的降尿酸效果，减少痛风发作频率并降低疼痛程度，同时改善血脂谱，其背后机制可能与多个病理生理环节的干预有关。
在肾脏保护方面，碱化治疗可减轻机体酸负荷，抑制近端肾小管氨生成增多所诱发的补体替代途径激活，以此发挥抗炎效应；此外，碱化治疗还能减少炎性单核细胞的浸润，诱导巨噬细胞向抗炎的M2表型极化，且动物模型研究已证实，该治疗方式可延缓晶体性肾病、多囊肾病的炎症反应与纤维化进程，减少囊肿进展。这些机制可能共同解释碱化治疗对伴有低尿pH的痛风患者肾功能下降的延缓作用。
在增强降尿酸疗效方面，本研究发现碱化组能以更低的非布司他剂量实现相同的血尿酸达标率。值得注意的是，两组的24小时尿酸排泄量无差异，提示疗效增强并非主要通过促进尿酸排泄实现。一种可能的解释是，外源性枸橼酸通过抑制ATP枸橼酸裂解酶（ACLY）影响了细胞内嘌呤代谢通路的能量状态或底物利用率，从而协同降低了尿酸生成。
在抗炎与代谢调节方面，碱化组观察到的痛风发作频率与疼痛程度降低，提示治疗方案具有系统性抗炎效应。枸橼酸可能通过负反馈抑制ACLY，减少乙酰辅酶A的生成，进而影响前列腺素、活性氧等下游炎症介质的合成。
此外，ACLY也是连接糖代谢与脂质合成的关键酶，其活性受抑制可能直接导致甘油三酯合成减少，同时伴随高密度脂蛋白胆固醇代谢的改善，这为观察到的血脂谱有益变化提供了合理的解释。
结论
研究表明，对于伴有低尿pH的男性痛风患者，在非布司他治疗基础上联合尿液碱化治疗，可减少痛风发作，改善UACR以及部分MetS指标，提示联合碱化治疗有助于提高此类患者的整体管理效果。
参考文献：Wang C, Guo K, Dalbeth N, Sun M, Lu J, Chen Y, Zhang H, Wang X, Ji X, Li X, Sun W, Han L, Cui L, Liu Z, Ji A, He Y, Terkeltaub R, Li C. Impact of adding urine alkalization therapy to xanthine oxidase inhibitor in gout management: a prospective cohort study. Rheumatology (Oxford). 2025 Jun 1;64(6):3509-3517.
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