从困境到希望：锁定EGFR-TP53共突变NSCLC，TOP研究的破局之道

来源： 2026.02.26

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引言

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的出现重塑了EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。然而，临床实践中依然存在一部分患者，即便接受了标准的EGFR-TKI治疗，其临床获益仍未达预期，甚至出现快速的耐药进展。深入的基因组学研究揭示，肿瘤内在的基因异质性，特别是共存驱动基因突变，是导致这一困境的关键^1,2。其中，TP53基因的共存突变尤为突出，它不仅是频率较高的共存突变，更是界定一个预后不良、具有更高耐药潜能的高风险NSCLC亚群的重要生物标志物^2,3。本文将梳理EGFR-TP53共突变特点、临床诊疗现状以及研究进展，并解析即将登陆欧洲肺癌大会（ELCC）的TOP研究。

EGFR合并TP53突变加，发生率高、生存结局差

TP53基因位于17号染色体短臂（17p13.1），其编码的p53蛋白在维持基因组稳定性和调控细胞应激反应中发挥核心作用。在细胞损伤时，p53通过调控细胞周期停滞、凋亡、衰老和DNA修复等一系列过程来维持基因组稳定。然而，TP53的突变不仅会导致蛋白功能丧失，破坏基因组稳定性并抑制凋亡；还可能获得异常的“功能增益”，加速肿瘤的进展与治疗耐药^{2, 4}。

图1. 突变型p53的功能增益对增殖、侵袭及转移的影响⁴

TP53是EGFR突变患者群体常见的共存突变，前瞻性研究显示EGFR-TP53共突变的发生率高达40%-63.9%⁵。基于2979例EGFR突变患者的Meta分析证实，TP53突变是EGFR突变NSCLC预后不良因素：TP53突变患者的总生存期（OS）较TP53野生型患者更差（HR=1.73，95%CI：1.22-2.44，p=0.002）⁶。

不仅如此，TP53突变可通过多种途径介导对EGFR-TKI的耐药，包括破坏DNA损伤修复、诱导基因组不稳定性以加速耐药克隆进化，以及激活PI3K/AKT、mTOR等旁路信号通路，从而绕过被TKI抑制的EGFR信号轴，维持肿瘤细胞存活与增殖⁷。一项收集了157例EGFR-TKI经治NSCLC患者数据研究显示，相较TP53野生型组患者，EGFR-TP53共突变预后显著更差（无进展生存期[PFS]：6.5个月vs. 14.0个月，p=0.025；OS：28.0个月vs. 52.0个月，p=0.023）⁸。此外，研究显示，无论患者使用何种代际EGFR-TKI，TP53-EGFR共突变患者的PFS与OS均更短⁵。

搜寻TP53突变“踪迹”，优化EGFR-TP53共突变治疗策略

EGFR-TP53共突变与EGFR突变NSCLC患者的不良预后密切相关，因此精准锁定EGFR-TP53共突变人群并给予针对性治疗显得尤为重要。目前，二代测序（NGS）是检测TP53突变的主要技术手段。基于扩增子的NGS测序虽因流程简化、所需DNA量少而广泛应用，但在低频突变识别方面相对有限，而基于杂交捕获的NGS方法因基因覆盖度广、灵敏度较高，在突变检出完整性方面表现更优⁹。

令人遗憾的是，虽然TP53突变检测已相对成熟，但针对这一高危人群目前尚无大型前瞻性证据，其治疗仍以EGFR-TKI单药为基础，临床决策长期缺乏高级别循证医学证据。为突破这一治疗瓶颈，研究者积极探索联合治疗策略。FLAURA2探索性分析结果显示，对于基线存在TP53共突变这一预后不良因素的患者，奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药显示出获益趋势（PFS HR 0.57 [95% CI 0.29, 1.12]；OS HR 0.71 [95% CI 0.40, 1.27]）^10,11。

为进一步在更大规模、更严格设计的临床框架中验证联合化疗策略在该分子亚型中的价值，一项专门针对TP53-EGFR共突变人群的Ⅲ期随机对照研究（TOP研究）已正式启动¹²。该研究采用开放标签、随机对照设计，以研究者评估的PFS（RECIST 1.1）为主要终点，在未经治的EGFR-TP53共突变非鳞状NSCLC患者中比较奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药的疗效和安全性，研究依据PS评分、脑转移状态及EGFR突变类型（19del vs L858R）进行分层随机。该研究结果即将于2026年3月25日，在欧洲肺癌大会（ELCC）的优选论文环节（proffered paper session）上首次公布，期待这一专门针对共突变人群设计的Ⅲ期研究能为该类患者的治疗策略优化提供重要指引！

图2. TOP研究设计

参考文献

1. Skoulidis F, Heymach JV. Co-occurring genomic alterations in non-small-cell lung cancer biology and therapy. Nat Rev Cancer. 2019; 19(9): 495-509.

2. 王蓉,潘思思,宋霞.晚期非小细胞肺癌EGFR-TP53共突变的研究进展.中国肺癌杂志,2022,25(03):174-182.

3. Hong S, Gao F, Fu S, et al. Concomitant genetic alterations with response to treatment and epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in patients with EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer. JAMA Oncol, 2018, 4(5): 739-742.

4. Alvarado-Ortiz E, de la Cruz-López KG, Becerril-Rico J, Sarabia-Sánchez MA, Ortiz-Sánchez E, García-Carrancá A. Mutant p53 Gain-of-Function: Role in Cancer Development, Progression, and Therapeutic Approaches. Front Cell Dev Biol. 2021;8:607670. Published 2021 Feb 11.

5. Ferrara MG, Belluomini L, Smimmo A, et al. Meta-analysis of the prognostic impact of TP53 co-mutations in EGFR-mutant advanced non-small-cell lung cancer treated with tyrosine kinase inhibitors. Crit Rev Oncol Hematol. 2023;184:103929.

6. Zhang R, Tian P, Chen B, Wang T, Li W. The prognostic impact of TP53 comutation in EGFR mutant lung cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Postgrad Med 2019;131(3):199-206. (In eng).

7. Canale M, Andrikou K, Priano I, et al. The Role of TP53 Mutations in EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer: Clinical Significance and Implications for Therapy. Cancers (Basel). 2022; 14(5): 1143. Published 2022 Feb 23.

8. Hou H, Qin K, Liang Y, et al. Concurrent TP53 mutations predict poor outcomes of EGFR-TKI treatments in Chinese patients with advanced NSCLC. Cancer Management and Research 2019;11(null):5665-5675.

9. Pezzuto F, Hofman V, Bontoux C, et al. The significance of co-mutations in EGFR-mutated non-small cell lung cancer: Optimizing the efficacy of targeted therapies?. Lung Cancer. 2023;181:107249.

10. J.C. Yang, et al. FLAURA2: Resistance, and Impact of Baseline TP53 Alterations in Patients Treated With 1L Osimertinib ± Platinum - Pemetrexed. 2024 WCLC. MA1 2.03.

11. Pasi A. Jänne, et al, FLAURA2: exploratory overall survival analyses in patients with poorer prognostic factors treated with osimertinib ± platinum–pemetrexed as first-line treatment for EGFR-mutated advanced NSCLC. 2025 ESMO, LBA77.

12. YunpengYang, WeinengFeng, WeiJiang, et al. TOP: AphaseIII, multicentre, randomized controlled study comparing osimertinibin combination with carboplatin and pemetrexed to osimertinib monotherapy for untreated patients with advanced non-squamous (Non-sq) non-small cell lung cancer (NSCLC) with concurrent EGFR and TP53 mutations. 2025ASCO. TPS8662.

审批编号：CN-179055

有效期至：2026-05-24

本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。