BTK抑制剂已成为CLL/SLL治疗的核心药物，拓宽了患者的治疗选择。您认为CLL/SLL的治疗格局发生了哪些变化？目前仍存在哪些未被满足的治疗需求？

景红梅教授

近5年CLL的治疗模式发生巨大转变，在2020年伊布替尼单药为最常用的一线治疗的方案，在美国的应用占比达42.3%，其次为阿可替尼单药，占12.7%；而到2024年，泽布替尼（23.9%）和阿可替尼（20.5%）已成为主要一线治疗药物³。但当前临床仍存在多项未被满足的治疗需求。一、部分患者对BTK抑制剂存在原发性耐药，或出现治疗后获得性耐药，如BTK突变，复发后疾病进展快，患者预后差⁴。二、特殊人群如具有高危遗传学特征（如TP53突变）患者的疗效不佳，持续缓解时间短⁵；随着我国人口老龄化，老年患者数量增加，老年虚弱患者、合并多重基础疾病患者，仍面临治疗耐受性差、个体方案匮乏的问题^2,6,7。三、长期用药带来的不良反应（如心血管毒性）会导致患者生活质量降低、增加患者时间成本以及影响药物可及性等问题，影响部分患者的治疗依从性和生活质量⁸。因此，需重点关注患者的生活质量与治疗负担。

我国CLL/SLL患者合并心血管疾病比例高、出血风险突出。因此BTK抑制剂的长期治疗既要实现疾病的持续控制也要安全性耐受，请您结合临床实践经验，谈谈BTK抑制剂的长期疗效与安全性的综合表现？

景红梅教授

CLL/SLL高发于老年人群，我国平均诊断年龄为62岁¹，而我国大部分患者患有高血压、冠心病等心血管疾病²，出血风险较高。一项综述显示，BTK抑制剂的房颤发生率为5%-17%，9%的患者出现≥3级不良事件⁹，因此治疗过程中需重点关注心血管等不良事件问题。

提升治疗延续性与经济性，也是保障患者长期获益的关键。选用安全性更佳的药物，降低患者心血管事件与出血风险，可减少因治疗不良反应导致的治疗中断，保障了长期疗效；同时可降低不良反应相关的额外治疗费用，使患者能够更稳定地从治疗中获益，尤其契合老年、合并症较多的中国CLL/SLL患者的长期治疗需求。

BTK抑制剂长期用药后的耐药仍是临床挑战。能否请您系统解读BTK抑制剂的核心耐药机制，不同类型BTK抑制剂的耐药机制是否存在差异？

景红梅教授

尽管BTK抑制剂在CLL/SLL治疗中疗效显著，但患者长期用药后的耐药仍是临床面临的挑战之一。获得性BTK变异是耐药发生的主要驱动力，其热点区域包括C481、T474及L528等位点。各类共价药物的突变分布特征并不一致：以L528位点为例，该变异在泽布替尼难治性CLL患者中检出比例高达54%，而在伊布替尼耐药群体中仅占4%。此外，L528变异会干扰BTK的ATP结合功能，进而削弱非共价类抑制剂疗效，这种交叉耐药的现象限制了序贯治疗的选择⁴。

另一核心耐药途径涉及磷脂酶Cγ2（PLCγ2）的功能激活型变异，如S707和R665位点突变，这类突变可绕过BTK直接启动BCR信号通路。研究发现，PLCγ2变异往往与BTK突变伴随发生，形成双重耐药机制。针对非共价BTK抑制剂，除L528变异外，ATP结合域的空间构象改变同样会导致药物失效。值得注意的是，治疗前已存在PLCγ2突变的患者，可能引发对匹妥布替尼的交叉性耐药⁴。

除BTK靶点本身突变以及下游的PLCG2突变外，BTK抑制剂的获得性耐药还可由其他遗传学或表观遗传学改变引发。现有数据已揭示不同BTK抑制剂的耐药演化路径各具特点，为临床决策提供了依据：通过分析既往用药失败后残存的亚克隆变异谱，可筛选出仍具活性的后线治疗药物，辅助临床医生制定治疗方案⁴。