糖尿病的心血管病比正常人高2~4倍。失明，脑卒中，心梗致残致死严重危害人类健康。我国糖治疗花费2007年升至2000亿元，占全部健康花费的18.2%。

人类和糖尿病作斗争的历史，实际上是和心脑血管疾病作斗争的历史。人类和糖尿病心血管斗争则是从降血糖开始的。

UKPDS研究开创了降血糖治疗降低心血管病风险的先河，它证明二甲双胍治疗后糖化血红蛋白（HbA_1c）的下降能减少心脑血管疾病的风险，从而奠定了降血糖治疗减少心血管疾病的理论基础。DCCT和UKPDS研究证明无论在2型还是1型糖尿病，降血糖治疗都能够减少心血管疾病的风险。由此而产生了“糖化-氧化-动脉硬化血管事件链”的理论，而且医学界对此深信不疑。遗憾的是UKPDS磺酰脲和胰岛素治疗并没有取得相似的效果。

为了探讨更加严格的血糖控制是否能降低心血管疾病的风险，西方的研究者从UKPDS研究磺酰脲和胰岛素组的心梗事件降低p值为0.052出发，开展了一系列降糖治疗降低心血管疾病的追梦实验。

相反，以上三项研究都显示强化降糖组低血糖事件增加；更有甚者，ACCORD研究还观察到强化降糖组全因死亡增加。预示了低血糖可能是该风险增加的罪魁祸首。人们经过反思得出结论：“如果你已经进入一个有成倍风险或者长期较差的血糖控制的人群，你就不能期待短期治疗能有所收益。你不能期待奇迹”。

2008年的这三项大型降糖CVOT实验对世界糖尿病治疗的策略发生了深远的影响。它使学界一致强调HbA_1c控制的个体化，以及如何在实践中避免低血糖。众多指南都特别强调要用安全的药，不安全就放松达标。当时人们把心血管疾病风险的增加归罪于药物产生的低血糖及体重增加。令人沮丧的是后来的研究用不产生低血糖也不增加体重的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂也没有减少心血管疾病的风险。这些著名大型循证试验均未证实严格的血糖控制能降低大血管病的风险，使人们对“降糖治疗是否依然是T2DM心血管并发症管理的核心”的概念心存疑虑。人们万般无奈地得出结论：降血糖治疗能降低血管疾病的风险没有evidence。

更坏的消息是罗格列酮增加了心梗的风险的META分析促使FDA发布了一项新规则，要求所有新降糖药均要证明不增加心血管风险后才能上市，致使罗格列酮很快退出了美国和欧洲市场，然后迅速蔓延到全世界。以结局为导向的CVOT研究使得医学界陷入了前所未有的被动。

2008年起，全球糖尿病治疗格局较前发生了明显的变化，甚至为了回避心脑血管疾病的风险宁愿牺牲降糖。医学界对降糖药的要求不再是降低长期CVD的风险，而是不惹祸就行了。糖化-氧化-动脉硬化的理论几乎再无人问津。

人们逐渐领悟到：那些以临床硬终点为结局RCT只能入选银发一族，否则仅仅数年的研究期限内不可能有足够的死亡和心脑血管终点事件发生。而西方人群的肥胖又导致的胰岛素过多应用。正是这类降血糖药物在老年人群诱发了大量严重的低血糖，后者增加了心管疾病的风险。糟糕的是研究者又把在这银发一族的发现推广应用到全体人群，并断言降血糖治疗降低心管疾病风险没有证据。

正是学术界“在短期就要得到硬终点结局”的盲目性使得诸多研究陷入了水中捞月的困境。研究结果的误判及决策的失误，使医学界陷入了空前的被动。“降血糖治疗不能减少心管疾病的风险”的提法甚至祸及UKPDS这一经典研究。甚至有人说：“UKPDS并不是现代大型CVOT试验，其结论不足为凭”。

这种评论既不科学，也不厚道。

实际上，像UKPDS研究那样“在新诊断的年龄较轻的糖尿病人群中探讨降糖治疗能否降低心脑血管事件”才是真正科学的选择。

随之，基础研究领域的人们也开始反思现代糖尿病治疗的理论基础是否正确？2型糖尿病（T2DM），我们是不是全错了？

哥伦比亚大学Accili教授认为：1997年到2017年的现行糖尿病治疗是“远离糖尿病而非使之逆转”。他认为：T2DM是缓慢起病，是高胰岛素需求激发（因为胰岛素的生物学作用遇到了抵抗），T2DM部分可以逆转。而β细胞的生物学特征是有缓慢更新，再生有限，重要的是它能够经受住各种命运的考验。

这些论述和以前传统认识大不相同：过去认为糖尿病是因为β细胞凋亡引起的，β细胞没有后备军。那么β细胞的问题有多大？

传统的观念认为T2DM的自然病程最终的和唯一的途径就是β细胞死亡。无论在肥胖和非肥胖的糖尿病都有明显的β细胞凋亡增加。但是这种凋亡并不是β细胞完全被消灭。有基础研究证据表明，无论是体重正常和肥胖的病程较短的T2DM都保留约有50%的β细胞体积。而实际上有30%的β细胞正常工作血糖就可以维持正常。新的证据表明β细胞能通过许多方式来避免不可逆的丢失。β细胞功能不良主要是经过去分化而不是细胞的死亡引起的。新发糖尿病的主要的缺陷实际上是“沉默”的β细胞的增加，是去分化的而不是存活的β细胞不足。β细胞去分化是一种自私的行为，但是它保证β细胞能够继续存活，而不是死亡。而“再分化”就使得“去分化”的功能不完美的β细胞重新变得完美，并使得血糖能得到良好控制。

T2DM的蜜月期的先知者是以色列的一位教授，他给13例新的T2DM人用胰岛素泵强化治疗两周，结果有9例不用任何的降糖药物，能够血糖维持正常9~50个月，并由此大胆预言：如果他的假设得到支持，那么现行的T2DM治疗的方案可能需要重写。以后中国的和世界的其他的研究也证明了他是正确的。

我们中国的一项多中心实验证明：新诊T2DM经短期胰岛素强化治疗获得12个月糖尿病的缓解的几率为47.6%！而当时学术界对糖尿病的悲观估计是这些T2DM的β细胞出现了不可逆的和不可救药的衰竭，必须要补充和长期替代治疗。但乐观的估计应该是β细胞功能的衰竭超过了体积的衰竭，β细胞休息后细胞功能可以恢复。β细胞唤醒是糖尿病学界必须面对的的话题。

诱导蜜月期应该成为新诊断T2DM的治疗的首要目标。这是人类糖尿病治疗的一次大彻大悟，它对糖尿病获良好的CVD结局将产生不可估量的影响。

此间，人们还重新认识了肥胖和胰岛素抵抗的危害。

2014 EASD，Steven Kahn教授认为：胰岛抵抗先于β细胞功能衰竭而出现，胰岛素抵抗的是β细胞功能衰竭的发动机。最早出现肥胖，胰岛素抵抗，然后逐渐发发展到轻度的高血糖，然后到糖尿病，最后到糖尿病的并发症。

减轻胰岛素抵抗给β细胞减负是缓解其功能衰竭最有效的方法。胰岛抵抗所致的多种代谢紊乱，加速T2DM走向不良终点。胰岛素抵抗会产生两个人群：一个是胰岛素缺乏的人群，一个是高胰岛素血症人群。

胰岛素缺乏诱发了糖尿病，而降糖的胰岛素治疗造成外源型的高胰岛素血症。高胰岛素血症和高血糖同时又促进了心血管疾病的风险。胰岛素抵抗造成的高胰岛素人群则产生高血压，高脂血症，轻度高血糖——这就是代谢综合症，又称为死亡四重奏。

换言之，糖尿病人的心血管疾病风险在糖尿病之前就发生了。胰岛抵抗本身就会促进动脉粥样硬化。所以肥胖高胰岛素血症才是发生糖尿病和增加死亡的根。

欧洲的研究已经证明生活方式干预减少体重10kg可以使60%的糖尿病恢复正常状态。所以说少吃多动就可以逆转糖尿病。2008年EASD有人提出新诊断的糖尿病处理的第一步是追求remission，第二步是防止高血糖的复燃（relapse），让remission时间越来越越长。第三步是如果做不到这些，就要控制血糖来降低了血管疾病的风险。

有减重作用的降糖药对糖尿病治疗理念造成了巨大的冲击。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂既是强烈的降糖药，又是减重药。这类药物问世以后CVOT研究的结果也较前发生了剧烈变化。许多研究都证明这类的药物能导致3P MACE显著降低，全因死亡显著下降。另一类又降血糖又减重的药就是钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。这类药物显著的降低了肾病的风险，还改善心衰。使指南认为糖尿病患者不论血糖水平是否达标，只要没有禁忌症者都可以使用。很明显，这不仅仅看它降糖的作用，而且看它降糖以外的心肾保护作用。

从此糖尿病治疗理念从关注血糖，转向关注临床结局，即从刚治疗高血糖的时候就要关注血管并发症的结局。强调对心脑血管疾病和肾脏有良好影响的药物要优先使用。此后，糖尿病治疗又发生另一个非常重要的变化——2021年Ildiko Lingvay教授提出减重是糖尿病治疗的首要目标。这一改变的主要推手是手术减重能够使糖尿病人的体重减轻超过15%，致许多病人摆脱了降糖药物治疗而维持多年血糖正常。人们认识到肥胖主要的代谢并发症之一就是糖尿病。这个两者有共同的病理生理学的机制。减重能够逆转T2DM的基本的代谢的异常，甚至改变糖尿病的人生历程。实际上学界很早就认识到肥胖危害。柳叶刀在2014年就发表了一个社论说：正如不减少二氧化碳的排放就不能限制气候变化一样，不强调其易患危险因素肥胖就不能控制T2DM。

既然这么早就知道不改变肥胖就不能改变糖尿病。为什么不及时倡导减肥呢？是因为没有强力有效的减重药。当时二甲双胍是唯一的治疗糖病能够减重的口服药，但是它的减重作用较弱。所以时即便认识到肥胖危害，因为没有安全有效的减肥手段，尤其是强力的降糖兼具减重的药物，也不能特别强调减重治疗。有了新的抗糖尿病药物以后，才使血糖和体重同时达标成为可能。

此后，降糖治疗的重要性再次被强调。一个重要的转机是：鉴于迄今没有一项CVOTs发现缺血性心血管事件风险增加。相反，一些CVOTs显示出降低心血管事件风险的获益，2020年后FDA撤销了关于新型降糖药物在上市前强制性要求进行大规模的CVOT研究以证明其心血管安全性的规定。新的糖尿病治疗指南随之指出：降糖治疗规避风险的同时不应忽视降糖治疗的获益。认为随着一些新型降糖药的问世，临床医师已有能力使很多患者在不增加低血糖风险和体重的情况下将HbA_1c降到7.0%以下。在安全降糖成为现实可能的背景下，将大多数成人T2DM患者的HbA_1c目标值设定在7%~8%并不合理。人们重拾信心：早期打断“糖化-氧化-动脉硬化”心血管事件链仍然是T2DM心血管病防治的重要策略。降血糖治疗依然是T2DM心血管并发症管理的核心，是T2DM管理的基石”这一理念不能动摇。

这一坚定信念得到了两项著名世界著名糖尿病RCT长期随访研究结果的支持。

这两项大型临床试验均表明早期强化控糖的“遗留效应”导致的CVD并发症获益在干预期结束后多年依然存在。

我们终于认清：糖尿病是高血糖为突出特征的心脑血管疾病。 糖尿病不是终身疾病，部分可以逆转。糖尿病大血管并发症可以被阻止，降血糖治疗的作用不容忽视。糖尿病的管理治疗要关注血糖，更要到关注结局。糖尿病的临床治疗要专注降糖，同时要专注减重。

“在科学的道路上没有平坦的大道可走”，需要不断地发现问题，解决问题。完美的糖尿病治疗的理念是在不断的探索和纠偏中形成的。这个探索之路艰难而曲折。早期的UKPDS和DCCT研究揭示了降血糖治疗能够减少心血管疾病的风险，推动了全世界糖尿病治疗实践。后来的一系列CVOT试验的急于求成，又把扭曲的结论（包括丑陋META的结论）盲目地推广，误导了全球糖尿病的治疗。此间，不谨慎的决定更是加剧了科研误判所带来的严重后果。

教训是深刻的！幸运的是，新的降糖药物开阔了我们的眼界，使减重成为降糖之外大家关注的又一个目标。而降糖减重双管齐下，终于使临床实践者摆脱了糖尿病和糖尿病血管疾病治疗进退维谷的窘境。我们可以看到，经过这么多的探讨和失误，这么多的周折和纠偏，探索者们发现的结果终于越来越接近糖尿病的真实。医学指南决生死，武断盲从皆妄为。尽管医路前行有时“真真假假”难辨真假，但“是是非非”终须明辩是非。“敬畏生命，敬畏科学”，所有医者在艰难探索的实践中必须牢记在心。

李光伟 教授

• 中日友好医院国际医疗部主任，内分泌首席专家

• 中国医学科学院阜外医院内分泌与心血管病诊治中心主任

• 主要研究领域是糖尿病及其心脑血管疾病控制和预防，其参与和主持的中国大庆糖尿病预防研究被誉为世界糖尿病预防研究的里程碑

• 曾任两届中华医学会内分泌学会副主任委员

• 入选国务院突出贡献专家

• 为2015年以来历届“爱思唯尔”中国高引学者

• 卫生部疾病预防控制专家委员会委员，《中华内分泌代谢杂志》副主编