MCL具有显著的临床异质性，患者可表现为惰性、多年无需治疗的病程，也可表现为极具侵袭性、预后有限的类型。根据WHO 2022分类及国际共识（ICC）分类，MCL主要分为两种生物学行为迥异的亚型：经典的结节型MCL，约占80-90%，通常伴IGHV未突变、SOX11过表达，临床侵袭性较强；以及白血病非结节型MCL，约占10-20%，临床上通常以脾肿大和白血病表现为特征，多表现为IGHV突变、SOX11阴性，常呈惰性病程。目前尚无证据表明，在R/R MCL中区分两种亚型具有临床意义。

对于R/R MCL患者，以BTK抑制剂（BTKi）为代表的靶向治疗改善了患者预后。然而，患者长期预后依然不理想。

考虑到MCL的临床异质性，准确识别高危患者至关重要。这类患者通常表现为高增殖活性（Ki-67 > 30%）或存在TP53突变。研究表明，TP53突变、Ki-67 > 30%以及母细胞样是明确的不良预后标志，与显著缩短的无失败生存期（FFS）和总生存期（OS）密切相关。Ki-67的免疫组化检测已被前瞻性验证为可靠的预后标志物，与MCL国际预后指数（MIPI-c）结合，是当前高度推荐的个体化风险评估工具。此外，近期研究表明，治疗开始后24个月内出现早期复发（POD24）与显著更差的结局相关。

然而，除上述因素外，其他疾病生物学特征的预后意义尚未被完全阐明，亟需更系统、深入的综合研究。基因组分析显示，MCL的基因组不稳定性在恶性淋巴肿瘤中居于前列。经典MCL相比非结节性MCL更具侵袭性，这与前者携带更多驱动基因改变密切相关。在众多遗传异常中，TP53突变/缺失与CDKN2A/B缺失已被确认为关键预后指标。临床实践中应充分重视TP53突变、复杂核型等关键分子特征的预后价值，并关注其在疾病演进过程中可能发生的动态演变。我们强烈建议在疾病复发时进行再次活检，以准确评估当前的生物学特征。

过去十年间，BTKi的应用显著改变了R/R MCL的治疗格局。基于III期TRIANGLE试验的结果，含共价BTKi伊布替尼的无自体干细胞移植（ASCT）方案显示出与传统强化方案相当的疗效。

二代BTKi阿可替尼于2017年10月获美国FDA批准用于治疗R/R MCL，该批准基于一项II期研究的结果，最终分析共纳入124例患者，结果显示其ORR和CR率分别为81.5%和47.6%，中位PFS为22个月。

另一种二代BTKi泽布替尼，基于一项II期研究结果于2019年在美国和中国获批用于治疗R/R MCL。该研究纳入了86例中国R/R MCL患者，报告的ORR为83.7%，CR率达77.9%，中位PFS为33个月。值得注意的是，TP53突变患者的中位PFS为14.7个月。

目前尚缺乏头对头比较三种共价BTKi疗效的随机试验数据。在缺乏显著疗效差异证据的情况下，毒性特征成为药物选择的重要考量。伊布替尼的≥3级不良事件包括中性粒细胞减少（17.0%）、肺炎（13.5%）、血小板减少（12.4%）、贫血（10.5%）、房颤（6.8%）和高血压（5.1%）等。阿可替尼的≥3级不良事件主要包括：中性粒细胞减少（10%）、贫血（9%）和肺炎（5%）。泽布替尼观察到的≥3级不良事件为：中性粒细胞减少（18.6%）、肺炎（12.8%）、血小板减少（7.0%）和贫血（5.8%）。二代BTKi表现出具有良好的安全性特征，尤其是≥3级房颤事件。

BCL-2抑制剂维奈克拉单药在未经BTKi治疗的复发患者中曾显示75%的ORR。英国一项同情用药项目显示，20例BTKi耐药患者接受维奈克拉单药治疗的ORR为53%，中位PFS仅3.2个月。另一项纳入24例多次复发患者（其中67%既往BTKi治疗失败）的研究报告ORR为50%，中位PFS为8个月。近期一项多中心分析进一步证实，在81例高危和复发MCL患者中，维奈克拉（单药或联合）的ORR为40%，中位PFS和OS分别为3.7个月和12.5个月。这些数据表明，尽管维奈克拉ORR良好，但PFS有限。由于纳入这些研究的大多数患者都经过多线治疗，维奈克拉在更早的治疗线或联合方案中可能更有效。

来那度胺作为口服免疫调节剂，其在复发MCL中的ORR为35%~50%。在BTKi治疗失败的患者中，来那度胺单药通常不作为首选推荐。

R-BAC方案（利妥昔单抗+苯达莫司汀+阿糖胞苷）是另一种可供选择的挽救性免疫化疗方案。回顾性研究显示其ORR达83%，CR率为60%，中位PFS为10.1个月。但该方案的毒性较为突出，约56%的患者需因不良反应调整剂量，住院率高达50%。

匹托布替尼是一种高选择性、非共价BTKi，可同时抑制野生型及C481突变型BTK。该化合物具有不同的分子机制，通过与SH2/SH3表位相互作用，稳定BTK的闭合失活构象，从而克服共价BTKi的耐药。在I/II期BRUIN研究中，152例既往接受过共价BTKi治疗的MCL患者ORR为49.3%，CR率为15.8%，且安全性可耐受。

CD19 CAR-T细胞疗法brexucabtagene autoleucel（brexu-cel，KTE-X19）在BTKi难治患者中展现出显著疗效。关键研究ZUMA-2的4年随访数据中，44%的患者仍然存活，CR患者的中位PFS达58.7个月。具有高风险疾病特征的患者中，ORR基本一致。然而，该疗法在母细胞样形态（25%）或TP53突变（33%）患者中的持续缓解率较低。在对POD24患者进行的亚组分析中，尽管ORR和CR率与无POD24组相当，但其中位PFS显著缩短（11个月 vs 29个月）。一项来自欧洲的研究显示，33例接受brexu-cel治疗的患者结果与关键ZUMA-2试验相似，其6个月和12个月PFS率分别为77%和51%。另一项来自美国研究中，brexu-cel在R/R MCL患者中的6个月和12个月PFS率分别为69%和59%。亚组分析进一步揭示，高风险特征（如高MIPI评分、高Ki-67指数、TP53异常、复杂核型以及母细胞样/多形性变异）与较短的PFS相关。brexu-cel的≥3级不良事件包括细胞因子释放综合征（CRS，15%）、神经毒性（31%）、血细胞减少（94%）以及感染（32%）。

另一种CD19 CAR-T产品lisocabtagene maraleucel已于近期获批用于既往接受过至少二线治疗的患者，TRANSCEND NHL 001的初步结果显示，在R/R MCL患者中的ORR为83.1%，CR率达72.3%；≥3级CRS（1%）及神经毒性（9%）发生率较低。

此外，临床前及II期TARMAC研究表明，伊布替尼与CAR-T序贯或联合应用可能具有协同作用，12个月PFS率为75%。将BTKi与CAR-T细胞疗法联合使用值得进一步深入研究。

总体而言，对于BTKi耐药的高危患者，CAR-T细胞治疗应被视为首选方案。此外，对于携带TP53突变的患者，由于其对BTKi单药反应通常不佳，可考虑将CAR-T其作为二线选择。

对于年轻、高危（如TP53突变）的复发MCL患者，如果符合移植条件，应考虑异基因造血干细胞移植。采用减低强度预处理方案的异基因移植可使约30%的患者获得长期无病生存，且该方案也可能适用于60岁以上的患者。然而，移植相关的严重急性、迟发性毒性很常见。随着新型有效免疫疗法的不断涌现，异基因造血干细胞移植将限定在经过高度选择的患者群体。目前，关于异基因造血干细胞移植与新型免疫疗法联合应用的潜在获益尚缺乏数据。

一项I/II期试验评估了CD20×CD3双特异性抗体，格菲妥单抗，在37例经过多线治疗（多数曾接受BTKi）的R/R MCL患者中的疗效。经奥妥珠单抗预处理后，该药诱导了高达73%的CR率，但中位缓解持续时间仅为10个月。最常见的不良事件为CRS，发生率达75.7%，但多数为低级别。值得注意的是，临床前研究表明伊布替尼可能削弱此类双特异性抗体的T细胞杀伤活性。

其他CD20×CD3双特异性抗体也显示出早期活性：Epcoritamab在包含4例MCL患者的I/II期研究中，ORR为50%，CR率为25%；Odronextamab在6例MCL患者中观察到67%的ORR和33%的CR率；Mosunetuzumab在13例MCL患者中的ORR为30.8%，CR率为23%。

总体而言，尽管现有数据多来自小样本研究，且缓解持续时间可能不及CAR-T细胞疗法，但双特异性抗体具有独特的优势：其免疫相关毒性（尤其是严重神经毒性）发生率相对较低。因此，该类药物可用于不适合或无法接受CAR-T治疗的患者，特别是那些存在发生严重免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的高风险患者。

受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）是一种在MCL等多种血液恶性肿瘤中高表达的跨膜蛋白。Zilovertamab vedotin是一种靶向ROR1的人源化IgG1单抗，通过可酶切连接子与抗微管药物单甲基奥瑞他汀E偶联。首次人体I期waveLINE-001研究显示，在17例MCL患者中，该药ORR达52%，中位缓解持续时间10个月。主要毒性包括中性粒细胞及血小板减少以及周围神经病变。

维泊妥珠单抗是一种靶向CD79b的ADC，目前正在探索与双特异性抗体mosunetuzumab联合用于R/R B细胞NHL的治疗。一项II期扩展队列的初步数据显示，在20例既往均接受过BTKi治疗（其中7例曾接受CAR-T治疗）的R/R MCL患者中，该联合方案取得75%的ORR和70%的CR率，且疗效在高危患者及既往接受过CAR-T治疗的人群中保持一致。所有CRS事件均为低级别。

近年来，MCL的治疗格局取得了显著进步，尤其是共价BTKi的应用，为患者带来了持久的疾病控制。然而，有相当比例的患者会对BTKi耐药。此类高风险患者常伴有TP53突变、母细胞样组织学或高Ki-67等特征，易发生POD24，预后较差。随着BTKi逐渐前移至一线治疗，早期识别可能对其无效的高危患者显得尤为重要，这部分患者可能更适合及早接受CAR-T细胞治疗等强化策略。事实上，无论POD24状态如何，BTKi与CAR-T细胞疗法的序贯应用，有望进一步改善R/R MCL患者的整体预后。

与此同时，非共价BTKi、双特异性抗体及ADC等新型药物，为R/R MCL患者提供了新的治疗选择，但其相关毒性仍需关注。总体而言，靶向免疫新药正在不断拓展R/R MCL的治疗格局。