“药”怎么用丨选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬如何为复发或转移性乳腺癌患者延缓病情进展？
医脉通乳腺肿瘤特别策划：“药”怎么用？
取材自国内正式获批的抗乳腺癌
药物说明书，旨在传播临床实用知识。让我们一起关注用药规范！
他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，是治疗乳腺癌的常用药物。他莫昔芬可以和雌激素受体结合，产生类雌激素作用以及抗雌激素作用，在人体中主要表现为抗雌激素作用。
枸橼酸他莫昔芬片（护佑）药理作用
Pharmacology
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化学结构式
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性状&规格
> 性状：薄膜包衣片，除去包衣后显白色或类白色。
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药理
> 枸橼酸他莫昔芬是一种抗雌激素作用的非甾体药物。他莫昔芬的抗雌激素作用与其能与雌激素竞争结合靶组织如乳腺上的结合位点有关，他莫昔芬可抑制7,12-二甲基苯并蒽（DMBA）诱导的大鼠乳腺癌的发生，引起DMBA诱导的肿瘤萎缩。在大鼠模型中，他莫昔芬通过结合雌激素受体发挥抗肿瘤作用。
竞争雌激素受体蛋白。乳腺癌适应证
Breast Cancer Indications
> 复发或转移性乳腺癌。
> 用于早期乳腺癌术后的辅助治疗。
剂量与给药方式
Dosage & Mode of Administration
a
推荐剂量
> 每次1片（10mg）口服，每天两次。也可每次2片（20mg）口服，每天两次。
动力学特征
Kinetics
a
吸收和分布
> 单剂量口服他莫昔芬20mg，给药后约5小时达到平均血浆峰浓度40ng/mL（范围 35~45ng/mL）。他莫昔芬的血浆浓度呈双相性降低，终末消除半衰期约为5-7天。N-去甲基莫昔芬的平均血浆峰浓度为15ng/mL（范围10~20ng/mL）。
> 患者每日口服两次他莫昔芬10mg，连续服药3个月，他莫昔芬的平均稳态血浆浓度为120ng/mL（范围67~183ng/mL），N-去甲基他莫昔芬为336ng/mL（范围 148~654 ng/mL）。
> 每日一次他莫昔芬20mg、连续3个月给药后，他莫昔芬和N-去甲基他莫昔芬的平均稳态血浆浓度分别为122ng/mL（范围71~183ng/mL）和353ng/mL（范围152~706ng/mL）。治疗开始后，约在4周内达到他莫昔芬的稳态血药浓度，并约在8周内达到N-去甲基他莫昔芬的稳态血药浓度，表明该代谢物的半衰期约为14天。
> 每日两次他莫昔芬10mg和每日一次他莫昔芬20mg的稳态交叉等效性研究中，他莫昔芬20mg与10mg之间生物等效。
> 他莫昔芬血清白蛋白结合率高（>99%）。
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代谢
> 他莫昔芬通过羟基化、去甲基化和结合反应代谢，产生几种与母体化合物具有相似药理活性的代谢产物，并发挥治疗作用。N-去甲基他莫昔芬是患者血浆中发现的主要代谢物，N-去甲基他莫昔芬的生物活性与他莫昔芬相似。4-羟基他莫昔芬和他莫昔芬的侧链伯醇衍生物已被鉴定为血浆中的次要代谢物。他莫昔芬是细胞色素P-450 3A、2C9和2D6的底物，也是P-糖蛋白的抑制剂。在缺乏CYP2D6酶的患者中，4-羟基-N-去甲基他莫昔芬血浆浓度比正常CYP2D6酶活性患者低约75%，与强效CYP2D6抑制剂联用可降低4-羟基-N-去甲基他莫昔芬的循环水平。
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排泄
> 女性受试者给予14C-他莫昔芬20 mg的研究表明，约65%给药剂量在2周内经体内排出，表明他莫昔芬主要消除途径是经粪便排泄。该药物主要作为极性结合物被排泄，原型药物和非结合型代谢物占粪便总放射性活度的比例不到30%。
注意事项
Precautions
a
> 与其他附加激素疗法（雌激素和雄激素）一样，在开始他莫昔芬治疗的几周内，一些骨转移性乳腺癌患者报告了高钙血症。如发生骨转移，在治疗初期需定期查血钙：如果确实发生高钙血症，应采取适当的治疗措施：如果严重，应停止使用他莫昔芬。
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月经失调或闭经
> 绝经前女性接受他莫昔芬治疗乳腺癌时，有一定比例的患者发生月经失调或闭经。与他莫昔芬治疗相关的子宫内膜变化相关疾病的发生率增加，包括增生、息肉，子宫内膜癌和子宫肉瘤（主要是恶性苗勒氏管混合瘤）。相关机制尚不清楚，可能与他莫昔芬类雌激素效应有关。
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子宫内膜癌
> 子宫内膜癌发生风险与多个因素有关，其中大多数因素可影响雌激素水平。因此，他莫昔芬可增加子宫内膜癌的发生风险。此外，其他风险因素包括肥胖、从未生育、糖尿病、多囊卵巢综合征和单用雌激素的激素替代疗法。另外随着年龄的增长，子宫内膜癌的发生风险也普遍存在。任何接受或曾经接受过他莫昔芬治疗的患者出现异常的妇科症状，特别是非月经期阴道出血，或出现月经不调、阴道分泌物增多和盆腔疼痛或压迫感等症状，应及时就医。
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第二原发肿瘤
> 在临床研究中有接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者发生了子宫内膜和对侧乳腺以外部位的第二原发性肿瘤（包括肝癌，在他莫昔芬40 ng/日辅助治疗2~5年的Swedish试验中，他莫昔芬治疗组报告有3例肝癌，而观察组有1例肝癌）的报告。尚未明确他莫昔芬与上述第二原发肿瘤的关系，上述观察结果的临床意义尚不清楚。
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肝损害
> 他莫昔芬与肝酶水平变化有关，在罕见情况下，还有一系列更严重的肝脏异常，包括脂肪肝、胆汁淤积、肝炎和肝坏死。这些严重事件中少数结局为死亡。在所报告的大多数事件中，与他莫昔芬的关系尚不明确。但是已报告了一些积极的再次用药和停止用药。肝功能异常患者应慎用他莫昔芬。
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静脉血栓栓塞
● 他莫昔芬可使健康女性静脉血栓栓塞风险升高2-3倍。
● 对于乳腺癌患者，医生出具他莫昔芬处方时应仔细评估患者个人和家族静脉血栓栓塞病史。如果提示有血栓前风险，应进一步评估患者的血栓栓塞风险因素。对血栓栓塞风险测试呈阳性的患者应进行说明。基于获益和风险综合评估结果决定对这些患者是否出具他莫昔芬处方，出具他莫昔芬处方时可与抗凝药物联用。
● 严重肥胖、年龄增加和所有其他静脉血栓栓塞风险因素可进一步增加静脉血栓栓塞的风险，医生应基于获益和风险综合评估结果决定对患者是否出具他莫昔芬处方。伴随化疗也会增加乳腺癌患者静脉血栓栓塞风险，因此对有多种静脉血栓栓塞风险因素的乳腺癌患者而言采取长期的抗凝预防措施是合理的。
● 手术和长期卧床：对于乳腺癌患者，只有当他莫昔芬所致血栓形成风险明显大于中断治疗的风险时，才应终止他莫昔芬治疗。所有患者应接受适当的预防血栓形成措施，预防措施应包括住院期间使用分级加压长袜，尽早进行自主活动（如可能）和抗凝治疗。
● 如果患者出现静脉血栓栓塞，应立即停止他莫昔芬治疗，并采取适当的抗血栓措施，对于接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者，应综合评估患者获益和风险，在此基础上决定是否继续接受他莫昔芬治疗，当继续接受他莫昔芬治疗时应同时采取合理的预防性抗凝措施。
● 患者一旦出现任何静脉血栓栓塞症状、建议立即联系医生进行处置。
g
微血管并发症
> 他莫昔芬可增加显微外科乳房重建患者微血管并发症的风险。
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眼部症状
> 在接受他莫昔芬的受试者中已报告有眼部症状，包括角膜异常、对颜色的视觉感知下降、视网膜静脉血栓形成和视网膜病变，在接受他莫昔芬治疗的受试者中，已报告白内障的发病率以及需要进行白内障手术的发生率增加。有眼底疾病者禁用他莫昔芬。
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乳糖不耐
> 他莫昔芬处方中含有乳糖，患有罕见的遗传性疾病-半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应使用他莫昔芬。
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其他
> 对驾驶和使用机器能力的影响，他莫昔芬不太可能损害患者驾驶或操作机器的能力。然而据报道、使用他莫昔芬可能会导致疲劳，在驾驶或使用机器时应谨慎。
> 运动员慎用。
禁忌证
Contraindications
> 孕妇或有妊娠计划的妇女禁用。在治疗前，必须仔细检查所有拟接受他莫昔芬治疗的绝经前患者，以排除妊娠的可能性；
【药物小结】
枸橼酸他莫昔芬片是治疗复发或转移性乳腺癌中常见的治疗药物之一，也可用于早期乳腺癌术后的辅助治疗，在乳腺癌的治疗中发挥着重要作用。同时，该药物也在积极探索更多联合疗法，致力于为乳腺癌患者带来更多希望和更优治疗效果。
参考文献：
枸橼酸他莫昔芬片说明书
https://drugs.medlive.cn/v2/drugref/detail/info？detailId=010b3fc923b2d5c71656236d854c9231
编辑：Sophia
审校：Ocean
排版：Sophia
执行：Ocean
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