医脉通

2025年您团队在《Advanced Science》上发表了首次通过整合多组学数据揭示膝滑膜炎中的肠-关节轴机制研究成果，能否请您介绍一下这一研究成果的关键突破点有哪些？

丁长海教授

研究基于我们自主建立的珠江OA队列研究（PROC）。在该队列中，我们纳入了200多例伴有疼痛症状的OA患者，并通过核磁共振成像检测其是否存在滑膜炎，据此将患者分为滑膜炎组与非滑膜炎组进行比较分析。

首先，我们利用宏基因组学检测肠道菌群的改变，发现滑膜炎组患者的肠道菌群中，厚壁菌门与拟杆菌门的比值（F/B比值）显著升高。厚壁菌门与拟杆菌门是肠道两大优势菌群，约占肠道菌群总量的90%。已有研究表明，F/B比值的增加与肥胖、代谢性疾病、类风湿关节炎等多种疾病相关，其降低则与炎症性肠病、系统性红斑狼疮等有关。然而，该比值在OA滑膜炎中的作用此前尚未见报道，本研究首次揭示了F/B比值在OA滑膜炎中发挥重要作用。

其次，我们通过代谢组学分析发现，滑膜炎组患者血液中的亮氨酸代谢产物—3-羟基异戊酸（3-HIA）水平显著升高，而另一种代谢产物—香叶酸水平则明显降低。富集分析表明，这两种代谢物的肠道菌群代谢酶活化。香叶酸作为香叶醇的代谢产物，肠道代谢酶过度激活导致其降解，降解产物增加。该降解产物又可进一步促进3-HIA的活性，最终导致3-HIA水平的显著升高。香叶酸与3-HIA等代谢产物的改变是本研究另一项重要发现。

医脉通

研究中提出TWEAK/TWEAKR轴为一个潜在的治疗靶点。在您看来，这一发现对于骨关节炎的临床治疗路径具有怎样的指导意义？

丁长海教授

在研究中，我们通过蛋白组学进一步发现，血液中的一种前炎症因子，肿瘤坏死因子样弱凋亡诱导因子（TWEAK）在伴有滑膜炎的OA患者中水平显著降低。分析显示，血液TWEAK水平与代谢物3-HIA和香叶酸的相关肠道代谢酶活性呈负相关，提示该蛋白可能与肠道菌群存在相互作用。

此外，在本队列及南京的另一独立队列中，我们对晚期OA患者的滑膜组织进行分析，发现其中TWEAK的受体（TWEAKR）表达显著升高。这表明，TWEAK/TWEAKR信号轴在OA的代谢性炎症过程中可能扮演重要角色。

基于上述发现，针对该通路进行干预，例如使用TWEAK中和抗体或TWEAKR拮抗剂，有望成为治疗OA（特别是滑膜炎相关亚型）的新策略，具有潜在的治疗前景。

医脉通

未来除了肠-关节轴机制外，还有哪些正在推进的骨关节疾病研究方向有望取得突破？有哪些新靶点值得期待？

丁长海教授

首先，研究明确了“肠-关节轴”在OA中的重要作用。该通路起始于肠道菌群的改变，其代谢产物（如香叶酸、3-HIA）的变化进一步引起蛋白质组学的改变，最终通过调控滑膜组织中的特定受体，形成一条从“肠道菌群紊乱”到“代谢异常”再到“关节炎症”的完整通路，是OA干预的重要靶点。

其次，我们在多个前沿方向取得了系列研究进展：

2024年发表于《Science Translational Medicine》的研究通过单细胞测序发现，OA患者髌骨下脂肪垫（IPFP）中间质成纤维细胞与炎性巨噬细胞显著增多，这些细胞产生的载脂蛋白E（APOE）信号通路驱动了纤维化进程。动物实验证实，抗APOE抗体对OA具有良好的治疗作用。

2025年发表于《Advanced Science》的研究发现，OA滑液及软骨中乳酸水平升高，关键蛋白的乳酸化修饰显著增多。其中，尿苷二磷酸葡萄糖脱氢酶（UGDH）的K6位点乳酸化尤为显著，该修饰能促进糖胺聚糖（GAGs）合成，加速软骨降解。使用乳酸化抑制剂A485可有效保护关节软骨并缓解疼痛。

另一项发表于《Advanced Functional Materials》的研究聚焦于OA慢性炎症下的细胞器互作。研究发现，慢性炎症存在时，内质网-线粒体相互作用明显增强，线粒体出现钙超载，进而加剧炎症反应。为此，我们构建了一种智能DNA纳米机器：其第一级开关可被高活性的基质金属蛋白酶（MMP）激活，从而释放纳米机器中线粒体开放阅读框12rRNA-c（MOTS-c），其可促进ATP的生成；升高的ATP则打开第二级开关，释放DS165，可抑制线粒体钙超载。进一步实验表明，智能DNA纳米机器对OA的关节软骨和疼痛有明显的保护效应。

近期发表于《Biomaterials》的研究，我们使用装载了SOX9基因（促进软骨分化）与BMP7蛋白（抑制软骨肥大化）的铜基纳米材料，并结合软骨靶向肽对干细胞进行双重修饰。该策略不仅促进软骨分化、抑制肥大化，还提高了干细胞向软骨的归巢与留存能力，进一步动物实验也证实其对关节软骨修复和疼痛缓解具有显著效果。

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