陈韵洁 张学广 李良文 朱晨雨 徐愈强 曾宪政 宋莉 △

（四川大学华西医院疼痛科，成都 610041）

摘要：

神经病理性疼痛 (NP) 是由躯体感觉系统的损伤或疾病而导致的疼痛，基于受损解剖位置不同可分为周围神经病理性疼痛 (PNP) 和中枢神经病理性疼痛 (CNP)。NP 是全球疾病负担的重要组成部分，普通人群患病率为 6.9%～10%。NP的疼痛性质和发作特点复杂多样，可呈持续性或间断性反复发作，主要表现为自发性疼痛、痛觉超敏、痛觉过敏和感觉异常，严重影响病人生活质量。NP可作为某种疾病的主要或唯一临床表现，诱发NP的病因有多种，包括代谢异常、血管病变、感染、肿瘤、创伤或不明原因的特发性病变等。NP 的神经病理生理学机制复杂，疼痛信号传导通路之间相互交叠影响，导致NP治疗面临巨大挑战。尽管近年来随着疼痛学科的发展，神经阻滞和神经调控等微创介入治疗方法在NP中的应用日益广泛，但药物治疗仍然是NP最基础、最常用的治疗手段。

美洛加巴林是一种新型的、优先选择性作用于电压门控钙通道 (VGCCs) α2δ-1亚基的配体。自2019年应用于临床以来，大量临床研究结果显示其对多种类型神经病理性疼痛具有良好的疗效和安全性。本文将从美洛加巴林的药理学特性、临床应用、安全性分析、特殊人群用药等方面进行综述，以期为临床医师应用美洛加巴林治疗 NP 提供更多参考依据。

一、药理学特性

1. 作用机制

动物研究表明，VGCCs的α2δ亚基参与痛觉信号在突触中的传递和神经元兴奋性的调控。神经损伤后，α2δ-1亚基在脊髓背角突触前膜高表达，导致Ca2+内流增加，进而引起兴奋性神经递质的释放增加，最终引发NP，因而α2δ配体可通过降低α2δ亚基介导的Ca2+内流，从而降低神经元的兴奋性，产生镇痛效果。

作为治疗NP的分子靶点，进一步研究显示α2δ亚基存在α2δ-1和α2δ-2两种亚基，二者可能具有不同的临床效应：结合α2δ-1亚基有助于镇痛，而结合α2δ-2亚基与中枢神经系统不良反应（如嗜睡）的发生有关。因此临床需要选用对α2δ-1亚基具有高选择性结合亲和力的药物，以达到更好的镇痛效果并减少不良反应。

加巴喷丁和普瑞巴林均为α2δ-1和α2δ-2亚基的非选择性配体，在发挥镇痛作用的同时，也可产生中枢神经系统不良反应。然而，相关体外研究和动物研究表明，与普瑞巴林相比，美洛加巴林与α2δ-1亚基的解离速度较α2δ-2亚基慢（美洛加巴林与人α2δ-1和α2δ-2亚基的解离半衰期分别为11.1小时和2.4小时，普瑞巴林与人α2δ-1和α2δ-2亚基的解离半衰期为1.4 小时；美洛加巴林与大鼠α2δ-1和α2δ-2亚基的解离半衰期分别为8.7小时和2.3小时，普瑞巴林与大鼠α2δ-1和α2δ-2亚基的解离半衰期分别为1.4 小时和1.3 小时）。这种独特的结合特性使美洛加巴林对NP有更强的镇痛作用和更少的不良反应。

2. 药代动力学特征

口服给药后，美洛加巴林可经肠道迅速吸收，血药浓度达峰时间 (Tmax) 约为1 小时。美洛加巴林单次或多次口服给药后，其血浆浓度随剂量增加呈比例上升，不同剂量组的平均清除率相近，且多次给药未见明显蓄积现象。在进食条件下，虽然美洛加巴林最大血浆浓度 (Cmax) 降低18% 并且Tmax 延迟0.5 小时，但总体血浆浓度不受影响，因此美洛加巴林口服使用不受进食条件的影响。

美洛加巴林主要通过肾脏清除，平均消除半衰期为2～3 小时，大部分药物以原型形式 (76.38%) 经尿液排出，仅少量 (1.21%) 通过粪便排泄；尿液排泄的药量随口服剂量增加而增加，但原型药物在尿液中的排泄比率在不同口服剂量间无显著差异。对于肾功能受损的病人来说，美洛加巴林的清除率随着肾功能损害严重程度的增加而降低，因此肾功能损害的病人应该根据血浆清除率酌情调整使用剂量。

二、临床应用

1. 痛性糖尿病周围神经病变

痛性糖尿病周围神经病变 (PDPN)：是糖尿病最常见的慢性并发症，16% 的糖尿病病人合并 PDPN，PDPN不仅严重影响糖尿病病人的生活质量，还显著增加了相关医疗负担。

一项针对白人 PDPN 病人，评估不同剂量美洛加巴林干预的随机对照研究显示，治疗5周后，与安慰剂相比，接受美洛加巴林每日15、20或30 mg治疗的病人，其平均每日疼痛评分 (ADPS) 均显著降低，接受美洛加巴林每日 15、20 或 30 mg 治疗的病人 ADPS的最小二乘法 (LS) 均值变化与安慰剂相比分别为-0.94、-0.88和-1.01（均P < 0.05），提示美洛加巴林可以显著缓解PDPN病人的疼痛。

同样，一项为期5周的针对白人PDPN病人疼痛和睡眠障碍的随机对照研究显示，与安慰剂组相比，接受不同剂量美洛加巴林（每日 15、20或30 mg）组病人，其平均每日睡眠干扰评分 (ADSIS) 均显著降低；在6个简明疼痛评估量表 (BPI) 的亚量表中，美洛加巴林每日30 mg组在4个亚量表上的评分显著降低，每日15 mg组在3个亚量表上的评分显著降低；各试验组病人总体变化印象 (PGIC) 状态为“明显改善或更好”的受试者比率均高于安慰剂组，该研究结果支持美洛加巴林在改善PDPN病人疼痛和睡眠障碍方面的有效性。

而针对亚洲PDPN病人，Baba等的一项随机对照研究表明，美洛加巴林15 mg（每日 2 次）组的ADSIS、简短麦吉尔疼痛问卷 (SF-MPQ) 和视觉模拟评分法 (VAS) 评分均较安慰剂组有显著改善 [-1.9, 95% CI (-3.6, -0.2), P = 0.0313; -7.4, 95% CI (-13.0, -1.8), P = 0.0093; -0.9, 95% CI (-1.3, - 0.4), P = 0.0002]，说明美洛加巴林也可改善亚洲PDPN病人的疼痛和睡眠障碍。

2. 带状疱疹后神经痛

带状疱疹后神经痛 (PHN) 是带状疱疹最常见的并发症，也是常见的PNP之一，多见于老年人群，可严重影响病人的生活质量。

一项对亚洲PHN病人的随机对照研究显示，给予美洛加巴林每日10、20或30 mg治疗14周后，各治疗组病人的ADPS均较安慰剂组显著降低，且随治疗时间延长降低趋势更为明显，显示其具有良好的镇痛效果。

另一项为期52周的随机对照研究结果显示，接受美洛加巴林5、10或15 mg（每日2次）治疗的亚洲PHN病人，其SF-MPQ评分均较安慰剂组有所降低，表明美洛加巴林对缓解PHN病人的疼痛具有长期疗效。

3. 化疗诱导的周围神经病变

化疗诱导的周围神经病变 (CIPN) 是一种常见的化疗相关并发症，可长期影响病人的生活质量。

一项关于胰腺癌病人化疗后CIPN的回顾性研究显示，美洛加巴林组的镇痛效果显著优于普瑞巴林组[治疗后2周：84.6% (11/13) vs. 33.3% (7/21)，P=0.005；治疗后4周及6周：92.3% (12/13) vs. 33.3% (7/21)，P=0.001]，提示美洛加巴林可能是胰腺癌病人CIPN的首选药物。

一项针对奥沙利铂或紫杉烷化疗所致中重度CIPN的多种癌症病人（包括结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌和乳腺癌）的前瞻性单臂试验发现，接受美洛加巴林干预第 12 周时，病人疼痛数字分级评分法 (NRS) 评分显著下降；治疗期间，因CIPN导致的化疗药物剂量减少、停药和停止化疗的发生率较低（分别为 5.8%、1.9%和3.8%），并且病人主观CIPN严重程度未出现恶化，表明美洛加巴林可有效缓解结直肠癌、胃癌、非小细胞肺癌及乳腺癌病人因奥沙利铂或紫杉烷化疗所致的中重度CIPN相关疼痛，有助于保障化疗疗程的顺利完成，且未观察到CIPN症状的加重。

4. 脊柱相关性神经病理性疼痛

脊柱相关疾病若累及脊髓、脊神经根或马尾神经，可能会引发NP，常见病因有颈椎病、韧带骨化、脊柱或脊髓损伤、腰椎管狭窄及腰椎间盘突出等。

一项随机对照研究评估了美洛加巴林联合非甾体抗炎药治疗神经根型颈椎病 (CSR) 相关上肢疼痛的疗效与安全性。结果显示，治疗12周后，联合治疗组NRS评分较基线下降幅度显著大于单用非甾体抗炎药组 [联合治疗组：-2.63, 95% CI (-3.14, -2.11)，P < 0.001；单用非甾体抗炎药组：-1.07, 95% CI (-1.62, -0.53)，P < 0.001；组间差异：-1.55, 95% CI (-2.31, -0.80)，P<0.001]，生活质量评分 (QOL) 亦显著改善；不良事件以轻中度为主，主要表现为头晕 (13.9%) 和嗜睡 (23.6%)。研究表明，美洛加巴林联合非甾体抗炎药可有效缓解CSR相关神经病理性疼痛，且安全性良好，这为该类病人的疼痛管理提供了新的治疗策略。

一项为期14周的美洛加巴林干预成人因脊髓损伤 (SCI) 导致CNP的随机对照研究发现，美洛加巴林组病人的ADPS的变化与安慰剂组相比有明显改善 [-0.71, 95% CI(-1.08, -0.34)，P=0.0001]，表明美洛加巴林对由SCI引起的CNP具有显著的镇痛效果。

一项针对腰椎管狭窄症 (LSS) 相关的周围神经病理性疼痛的随机对照研究显示，治疗12周后，非甾体抗炎药联合美洛加巴林组的 VAS评分降低明显优于单用非甾体抗炎药组，PGIC评分和欧洲五维五级健康量表 (EQ-5D-5L) 的QOL评分改善明显优于单用非甾体抗炎药组，并且联合治疗方案未增加新的安全性问题，表明非甾体抗炎药联合美洛加巴林可有效改善LSS相关的周围神经病理性疼痛。

5. 中枢神经病理性疼痛

一项在亚洲人群中开展的随机对照研究证实，美洛加巴林治疗脊髓损伤、帕金森病和中枢性卒中所致 CNP 具有良好的长期有效性与安全性。该研究纳入了来自日本、韩国和中国台湾的210例病人。在为期4周的滴定期内，病人接受了5～10 mg，每日2次的美洛加巴林治疗，随后剂量维持在15 mg，每日2次，持续47周，在最后1周的减量期内，病人每日仅接受1次15 mg的治疗（即15 mg，每晚1次）。结果显示所有病人的SF-MPQ评分均有所下降，但多数病人的不良反应较明显。该研究团队此前开展的一项随机对照研究已表明美洛加巴林可改善SCI所致的CNP。

6. 三叉神经痛

三叉神经痛 (TN) 是临床常见的慢性神经病理性疼痛，发作时病人颌面部出现难以忍受的剧烈疼痛，给日常生活造成极大困扰。

目前针对美洛加巴林治疗TN的研究较少，一项观察性研究显示，每日睡前口服10 mg美洛加巴林可有效缓解根管治疗后创伤性三叉神经痛 (PTTN) 相关的咬合痛。有病例报道显示，美洛加巴林可用于治疗颅底手术后三叉神经痛。

三、安全性分析及注意事项

美洛加巴林最常见的不良反应为嗜睡 (0%～66.7%)、头晕 (0%～83.3%)、头痛 (1.8%～66.7%)、水肿 (1.2%～11.2%) 和体重增加 (0.3%～9.3%)，大多不良反应为轻至中度，极少有病人因不良反应停药或中断治疗。严重不良反应的发生率较低，通常无需特殊干预，停药后可逐渐缓解，目前尚无死亡病例报告。

在相关研究中，大多数病人的生命体征、体格检查、心电图及实验室检查结果均未出现具有临床意义的异常，表明美洛加巴林具有良好的安全性。在单剂量研究中，高剂量（如50 mg和75 mg）较低剂量 (≤30 mg) 更容易发生不良反应，如步态不稳、恶心呕吐和视力模糊等；在多剂量研究中，5、10和15 mg（每日2次）的给药方案总体耐受性良好，但15 mg（每日2次）与治疗期间更高的不良事件 (TEAEs) 发生率相关，特别是嗜睡和头晕。由于嗜睡和头晕会增加（如跌倒、骨折等）严重不良事件的风险，因此在老年病人中应谨慎使用美洛加巴林。

尽管美洛加巴林总体耐受性较好，但仍需关注部分特殊的不良反应，有少数病例可出现心脏传导异常、心律失常、轻度视力模糊、严重的直立性低血压、肝功能异常等。有病例报道显示，即使极低剂量（15 mg，每晚1次）美洛加巴林仍可迅速引发幻觉、妄想性人物或地点误认等精神神经系统不良反应，尤其多见于伴有路易体痴呆等神经退行性病变的老年病人，停药后症状可部分缓解，但可能需要辅助药物（如多奈哌齐）实现完全缓解。

关于美洛加巴林的药物滥用风险，研究表明在治疗慢性疼痛时，美洛加巴林发生滥用的可能性较低，其药物嗜好效应类似于安慰剂，显著低于普瑞巴林。一项关于美洛加巴林治疗PDPN的研究发现，接受每日30 mg美洛加巴林治疗的1例受试者出现了中度欣快感，该症状在9天后消退。因此，临床医师仍需对长期使用者保持警惕，特别是在慢性疼痛病人中，药物滥用的可能性不容忽视。

四、特殊人群用药

美洛加巴林在轻度至中度肾功能损害病人中表现出良好的耐受性，但终末期肾病病人更容易出现头晕、昏睡和呕吐等不良反应。

由于美洛加巴林的主要排泄途径为肾脏，肾功能损害的病人可能需要调整剂量。针对不同程度肾功能损害病人对美洛加巴林的群体药代动力学模型模拟结果显示，与服用15 mg（每晚1次）或15 mg（每日2次）美洛加巴林的肾功能正常病人相比，中度或重度肾功能损害病人的剂量应分别减少50%或75%，轻度肾功能损害病人则不需要调整剂量。

一项在日本开展的为期14周、开放标签研究，评估了美洛加巴林治疗PDPN或PHN伴肾功能不全病人的安全性和耐受性，发现以7.5 mg（每晚1次）或7.5 mg（每日2次）的固定剂量治疗PDPN或PHN伴肾功能不全时，病人的疼痛水平显著降低且耐受性良好。

一项评估轻度或中度肝功能损害对美洛加巴林药动学影响的开放标签单剂量研究显示，在给予15 mg（每晚1次）的美洛加巴林后，轻度或中度肝功能损害病人的药物代谢与健康对照组相比无显著差异，且仅在轻度肝功能损害病人中观察到2例轻度嗜睡的不良反应。表明与肝功能正常者相比，轻度或中度肝功能损害病人无需调整美洛加巴林的剂量，且对15 mg（每晚1次）的给药方案耐受性良好。

一项单剂量随机交叉研究在21例健康受试者中评估了美洛加巴林 (15 mg) 与二甲双胍 (850 mg) 单用及联用的药代动力学与安全性。结果显示，两药联用与单用的 Cmax 和药物浓度-时间曲线下面积 AUC) 几何均值比 (90% CI) 均在0.94-1.04范围内，且90% CI 包含1.0，表明无显著药代动力学相互作用。安全性方面仅报告了3例轻度不良事件（消化不良、头痛、肝酶升高），均自行缓解。该研究证实美洛加巴林与二甲双胍联用无需调整剂量，为 PDPN 病人的联合用药提供了循证依据。

另一项单剂量随机交叉研究显示，健康受试者联用美洛加巴林与丙磺舒或西咪替丁后，Cmax和AUC较单用显著增加，丙磺舒组：+ 29%和 + 76%；西咪替丁组：+ 17% 和 + 44%。两组美洛加巴林的肾清除率和表观总清除率均较单用时降低。西咪替丁组药代动力学变化与轻度肾功能损害病人相似，鉴于后者无需调整剂量，故联用西咪替丁时亦无需调整剂量。丙磺舒对美洛加巴林血浆浓度的影响未达临床显著水平（< 2 倍），故联用时同样无需调整剂量。两组联合用药耐受性良好，仅见轻度不良事件。该研究提示美洛加巴林与丙磺舒或西咪替丁联用均无需调整剂量。

当美洛加巴林与劳拉西泮、唑吡坦、曲马多或乙醇联用时，一项在健康受试者中开展的随机对照研究显示，与单用美洛加巴林相比，联用后美洛加巴林的Cmax和AUC变化均< 30%（90% CI 在0.8-1.25范围内），无显著药物相互作用。在安全性评估中，美洛加巴林与劳拉西泮或乙醇联用会影响姿势平衡和认知功能；美洛加巴林与劳拉西泮或唑吡坦联用会增加嗜睡的发生率（分别为42.1%和40.0%）；美洛加巴林与曲马多或乙醇联用分别提高了恶心 (20.0%) 和头痛 (53.3%) 的发生率。研究证实美洛加巴林与劳拉西泮、唑吡坦、曲马多或乙醇联用无显著药代动力学相互作用，但临床应用中需警惕可能增强的中枢神经系统抑制作用。

五、总结与展望

NP临床表现复杂，其发病机制尚未完全明确。即使原有损伤已愈合，疼痛仍可能持续存在，不仅给病人带来极大的痛苦，还常伴有精神心理障碍，甚至导致丧失工作和生活能力。美洛加巴林因其独特的作用机制，在NP的治疗中显示出较加巴喷丁和普瑞巴林更多的优势。尽管已有大量的临床研究证实了美洛加巴林的有效性和安全性，但其治疗方案仍有待进一步优化，尤其是针对儿童、孕妇及老年人等特殊人群的应用数据相对缺乏。未来需更多高质量、多中心、大样本的随机对照临床研究，以提供更多支持美洛加巴林治疗 NP 的证据。

信源：陈韵洁 张学广 李良文 朱晨雨 徐愈强 曾宪政 宋莉.美洛加巴林治疗神经病理性疼痛的研究进展[J].中国疼痛医学杂志,2026,32(2):139~144