导 语

2026年3月14日，由《中国糖尿病杂志》和云南省药学会共同主办的“2026北大糖尿病论坛学术分享会暨多民族代谢疾病研究交流会（第二季）”在昆明隆重举行。本次会议秉承“科学至上，学术独立”的宗旨，汇聚多民族地区的糖尿病领域专家，围绕代谢疾病研究前沿、多民族人群特点及胰高糖素样肽-1（GLP-1）类药物应用等热点议题展开深入交流，为推动我国糖尿病防治事业发展注入新动力。

在本次大会上，北京大学第三医院魏蕊教授以《胰岛局部GLP-1系统在血糖稳态调控中的作用》为题发表精彩学术演讲，魏蕊教授从基础研究角度揭示了胰岛内源性GLP-1系统的重要功能，为理解GLP-1类药物的作用机制提供了新视角。会后，魏蕊教授接受医脉通专访，就相关议题分享了深入见解。

（一）胰岛素单药治疗1型糖尿病的不足

1921年，胰岛素的发现开启了糖尿病治疗的新纪元，被誉为“糖尿病领域的伟大发现”（图1）。

图1 糖尿病领域的伟大发现——胰岛素

然而，胰岛素单药治疗对于1型糖尿病（T1D）患者而言并非完美。即使接受胰岛素治疗，T1D患者的血糖仍然较健康个体有较大波动，且美国大型登记研究（n=16,061）显示，不同年龄段T1D患者的糖化血红蛋白达标率均较低，仅14%～30%，以上均提示机体内存在其他激素参与了糖尿病的发生发展。

（二）胰高糖素参与糖尿病的发生发展

胰岛α细胞约占小鼠胰岛细胞的15%～20%，人类胰岛中α细胞占比更高，约为30%～50%，其分泌的胰高糖素（Glucagon）是调控血糖的重要机制之一。胰高糖素参与糖尿病进展：T1D儿童发病5年内胰高糖素水平升高与高血糖密切相关；胰高糖素受体（GCGR）敲除可避免链脲佐菌素（STZ，特异性破坏β细胞）诱导的T1D，证实GCGR参与T1D的进展（图2）。

图2 胰高糖素—GCGR参与T1D的进展

（三）胰高糖素中心论与双激素调控学说

美国科学院院士Roger H. Unger提出的“胰高糖素中心论”，以及后续学术界逐渐认可胰岛素与胰高糖素的“双激素调控学说”，明确了胰高糖素在糖尿病发生发展中的重要地位。

（四）阻断GCGR降低糖尿病模型小鼠与患者的血糖

动物实验证实，GCGR单克隆抗体可降低多种模型小鼠的血糖水平（图3）。I期和II期临床研究已证实，GCGR单抗在减少T1D患者胰岛素用量的同时，还能降低平均血糖和糖化血红蛋白水平。

图3 阻断GCGR降低多种模型小鼠血糖

（五）阻断GCGR促进胰岛β细胞再生

进一步研究表明，阻断GCGR可增加T1D和T2D小鼠的β细胞总量、胰岛数量及面积。此外，一项研究评估了GCGR单抗在T1D啮齿动物中维持血糖稳态的潜力。研究发现，在经过4周的GCGR抗体治疗后停药4周，小鼠的血糖持续保持低水平，胰岛素持续保持高水平。此外，停药后仍能维持胰岛β细胞总量，具备葡萄糖和精氨酸刺激的促胰岛素分泌能力，表明阻断GCGR后再生的β细胞是有功能的（图4）。

图4 胰岛β细胞总量在停药后仍可维持

综上，阻断GCGR可降低多种T1D和T2D模型动物及患者的血糖，同时促进糖尿病胰岛β细胞的再生，是糖尿病治疗的重要策略，而其促进β细胞再生的潜在机制，成为后续研究的核心方向。

（一）GLP-1的作用优势

进一步研究表明，阻断GCGR可增加循环GLP-1水平、肠道GLP-1生成和分泌。研究者对GLP-1与GCGR信号之间的调控关系进行了深入分析，若敲除GLP-1R，GCGR单抗的降糖与β细胞保护作用消失，提示GLP-1是介导GCGR阻断发挥降糖作用及促进β细胞再生的关键效应分子。

GLP-1对胰岛β细胞具有多重保护效应，主要体现在以下三个方面：一是改善β细胞功能，包括促进胰岛素基因表达和生物合成、促进胰岛素原向胰岛素剪切、增强胰岛素分泌，提高葡萄糖刺激下的胰岛素释放效率；二是维持β细胞数量稳定，包括促进细胞增殖、促进干细胞分化、抑制凋亡与坏死等，从而保障胰岛β细胞池结构与功能的完整性（图5）。

图5 GLP-1发挥多种β细胞保护效应

（二）GLP-1的天然局限

天然GLP-1在体内易被快速降解：二肽基肽酶4（DPP-4）在机体广泛表达，可快速切割GLP-1分子，导致GLP-1半衰期仅2-3分钟。肠道来源的GLP-1无法以高浓度持续直接作用于胰岛β细胞。这些事实提示，胰岛局部可能存在内源性GLP-1系统，该系统或许是血糖调控的核心所在。

（三）GLP-1的胰腺局部生成：α细胞为核心来源，多种降糖药物促进α细胞GLP-1生成

GLP-1的生成并非仅局限于肠道，近年来研究发现，胰岛α细胞是内源性GLP-1的核心产生部位之一（图6）。多种降糖药物可通过调控α细胞促进GLP-1的生成：

lGLP-1受体激动剂（GLP-1RA）：研究证实，利拉鲁肽可促进人胰岛和小鼠胰岛α细胞的GLP-1生成，增加胰岛GLP-1的表达与活性，提示临床常用GLP-1RA可能通过调节α细胞功能增强疗效。

lSGLT2抑制剂：研究证实，SGLT2抑制剂达格列净能增加原代小鼠胰岛及α细胞系中GLP-1的含量与分泌。

（四）促进α细胞GLP-1生成的内、外源性策略

体内外的多种生理病理因素及干预手段亦可促进α细胞GLP-1生成（图6）。

图6 促进α细胞GLP-1生成的策略

此外，胰高糖素除激活GCGR外，还可激活GLP-1受体，因此在胰岛局部存在胰高糖素/GLP-1两个配体对GLP-1受体的激活，两个通路参与胰岛再生和β细胞功能调控（图7）。胰岛局部GLP-1系统成为血糖稳态调控的核心环节，而调控α细胞GLP-1分泌的具体机制，成为进一步研究的重点。

图7 胰岛局部GLP-1系统总结

（一）Fam3a在胰岛α细胞中的表达与功能

魏蕊教授团队的研究揭示了Fam3a的关键作用。首先，动物实验显示，在全身敲除Fam3a的小鼠中，小鼠胰腺和血浆中的活性GLP-1水平升高（图8）。其次，利用人类胰岛单细胞测序和转录组测序的数据库分析证实，人类α细胞中FAM3A与PCSK1（编码PC1/3，一种可将胰高糖素原剪切加工为活性GLP-1的关键酶）表达水平之间呈负相关，提示FAM3A下调可能促进人类α细胞产生GLP-1。

图8 Fam3a在胰岛α细胞中表达并影响GLP-1分泌

（二）Fam3a缺失改善β细胞功能与血糖稳态

随后，魏蕊教授团队通过构建胰岛α细胞特异性Fam3a敲除小鼠开展系列动物实验。结果显示，无论是在正常生理条件下，还是在高脂饮食和糖尿病两种代谢应激模型中，α细胞Fam3a缺失均可上调胰岛来源的GLP-1、增加血浆胰岛素水平（图9）。进一步添加GLP-1受体拮抗剂证实，α细胞来源的GLP-1通过旁分泌作用促进β细胞分泌胰岛素，进而在正常生理条件和代谢应激状态下改善葡萄糖代谢。

图9 α细胞敲除Fam3a诱导GLP-1生成

（三）Fam3a缺失促进α细胞产生GLP-1的机制

最后，为探究Fam3a缺失促进α细胞产生GLP-1的机制，魏蕊教授团队在胰岛α细胞中利用Fam3a基因过表达或敲减实验、转录组测序、免疫共沉淀、核转位检测、基因截短或点突变技术、双荧光素酶报告基因分析等一系列体外实验证实，Fam3a通过上调Nr4a2促进Foxa2核转位，Nr4a2与Foxa2两者形成蛋白复合体，作用于Pcsk1启动子的特定结合位点，从而抑制Pcsk1的转录活性。上述结果提示，在胰岛α细胞中，Fam3a通过Nr4a2-Foxa2-PC1/3轴调控α细胞来源的GLP-1产生，进而以旁分泌方式改善β细胞功能（图10）。

图10 α细胞GLP-1生成机制

专家简介

魏蕊 教授

• 北京大学第三医院内分泌科研究员、博导、学术带头人后备人选

• 兼任中华医学会内分泌学分会青委、中国生物化学与分子生物学代谢分会青年副主委、北京医学会糖尿病学分会委员等

• 牵头科技创新2030青年科学家项目，主持国家自然科学基金（5项）等国家及省部级课题20余项

• 荣获北京市科技进步奖、中国胰岛素分泌研究新星奖等

• 申报国际/国家发明专利5项，获得授权3项

• 以第一/通讯作者发表论文60余篇，其中在Diabetes、Diabetologia、Molecular Cancer（IF=33.9，高被引）等SCI发表论文41篇

• 兼任Cardiovascular Diabetology副主编、Chronic Diseases and Translational Medicine编委、中国糖尿病杂志编委等

• Cell Metabolism、Diabetologia、Signal Transduction and Targeted Therapy、Thyroid、中华糖尿病杂志等审稿专家