基于HER2 PET成像的转移性乳腺癌HER2全谱系表达可视化与肿瘤异质性评估
引言
随着HER2低表达（HER2-low）被确立为具有临床意义的独立治疗亚型，传统的HER2二元分类模式正面临挑战，HER2低表达肿瘤的精准识别对临床治疗策略的制定愈发重要。然而，目前临床通用的免疫组化（IHC）检测依赖于单一部位活检，不仅存在观察者间变异性，更难以全面捕捉转移性疾病中普遍存在的肿瘤时空异质性。近年来，新型HER2靶向PET成像技术有望提供一种无创手段来评估全身病灶的HER2表达情况，但该技术往往会出现影像学显示放射性摄取阳性、但病理学判定为HER2阴性的“假阳性”现象。鉴于HER2病理分类标准的更新，一项研究[1]旨在通过回顾性分析配对的HER2 PET影像与肿瘤活检数据，探究上述“假阳性”结果是否实为HER2低表达病灶，从而评估HER2 PET成像在可视化HER2全谱系表达及解决肿瘤异质性评估难题方面的潜在临床价值。
材料与方法
► 研究设计与患者
本研究为回顾性研究，对象为此前参加过两项经纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）机构审查委员会批准的前瞻性、单中心、单臂、开放标签成像试验的患者（NCT02286843和NCT04692831）。入组患者包括经活检证实的HER2阴性原发性乳腺癌
患者（NCT02286843）或经活检证实的HER2阳性原发性乳腺癌或转移性疾病患者（NCT04692831），共计56例。第一项研究中，研究了两种HER2 PET放射性示踪剂在HER2阴性患者中的成像：20例患者使用89Zr-曲妥珠单抗，24例患者使用89Zr-帕妥珠单抗。若HER2 PET扫描为阳性，方案强制要求对至少一个放射性示踪剂高摄取病灶进行活检。在第二项正在进行的试验中，截至分析时有12例患者使用了89Zr-ss-帕妥珠单抗，根据方案，活检为非强制性要求。
► 病理学与HER2 PET影像审查
审查所有56例患者的电子病历，筛选出在HER2 PET扫描前后2个月内进行过活检的病例。对于这些患者，回顾性审查HER2 PET图像以确定活检病灶是否对应于HER2 PET成像可评估的病灶或位置。在全部56例患者中，23例符合纳入标准并构成了本研究的分析队列。一例患者在HER2 PET扫描前切除了一处脑转移灶（不可评估位置），但随后接受了右髂骨活检，因此被纳入研究。另一例患者有两个不同的病灶接受了活检，均被纳入分析。HER2状态由HER2 IHC评分和原位杂交（ISH）结果确定。HER2阳性定义为IHC评分3+或2+且ISH阳性；HER2低表达定义为IHC评分1+或2+且ISH阴性；HER2-0定义为IHC评分0。此外，由一名有HER2靶向PET经验的核医学放射科医生审查HER2 PET/CT图像，在PET/CT图像上识别活检病灶，并在病灶周围绘制三维感兴趣区（ROI）以半定量测量SUVmax。
研究结果
► HER2 PET成像
56例患者接受了HER2 PET成像。44例患者患有HER2阴性原发性乳腺癌；其中20例接受了89Zr-曲妥珠单抗，24例接受了89Zr-帕妥珠单抗。其余12例患者患有HER2阳性转移性乳腺癌，接受了89Zr-ss-帕妥珠单抗。总共56例患者中，24例患者的HER2 PET扫描结果为阳性：89Zr-曲妥珠单抗队列9例，89Zr-帕妥珠单抗队列7例，89Zr-ss-帕妥珠单抗队列8例。值得注意的是，89Zr-帕妥珠单抗组中的1例患者有一个左侧腋窝淋巴结，在我们之前的研究中最初被解读为HER2 PET阴性，因为其摄取低于血池和肝脏背景；然而，随后的影像审查发现其摄取高于邻近背景，结果被重新归类为HER2扫描阳性。
► 不同HER2 PET示踪剂的HER2病理结果
回顾性审查病理报告中的IHC和ISH结果发现，NCT02286843试验中所有先前分类为假阳性的病灶（定义为HER2 PET扫描显示阳性示踪剂高摄取病灶，但活检显示为HER2阴性）均被重新分类为HER2低表达病灶。在89Zr-曲妥珠单抗队列中，9例患者有可疑的放射性示踪剂高摄取病灶，随后的活检显示3个HER2阳性（33%）和6个HER2低表达（67%）病灶。在89Zr-帕妥珠单抗队列中，7例患者有可疑的放射性示踪剂高摄取病灶，随后的活检显示2个HER2阳性（29%）和5个HER2低表达（71%）病灶。两个队列中均没有发现HER2-0病灶。在89Zr-ss-帕妥珠单抗队列中，7例患者近期接受了共8个病灶的活检，显示1个HER2阳性（13%），5个HER2低表达（63%）和2个HER2-0病灶（25%）。该队列中的一例患者有一个T12骨病灶（IHC评分0）经介入放射科经皮穿刺活检，随后因T9硬膜外转移（IHC评分1+）接受了手术减压。值得注意的是，该队列中的2个HER2-0病灶被病理学家进一步分类为HER2超低表达病灶。表1总结了每种HER2 PET放射性示踪剂对应的活检病灶HER2状态。
表1. 不同HER2 PET示踪剂活检病灶的HER2状态
►HER2 PET摄取与病理HER2状态
表2-4总结了每种放射性示踪剂的活检部位、HER2病理学和SUVmax。比较了所有3个放射性示踪剂队列组合中HER2阳性和HER2低表达病灶的SUVmax。与HER2阳性病灶（中位数 6.4；四分位距 1.98；P = 0.01）相比，HER2低表达病灶具有显著更高的SUVmax（中位数 12.7；四分位距 8.05）。表5总结了HER2阳性和HER2低表达病灶中每种放射性示踪剂及所有示踪剂组合的中位SUVmax。
表2. 89Zr-曲妥珠单抗队列的活检部位、HER2病理学和SUVmax结果
表3. 89Zr-帕妥珠单抗队列的活检部位、HER2病理学和SUVmax结果
表4. 89Zr-ss-帕妥珠单抗队列的活检部位、HER2病理学和SUVmax结果
表5. HER2阳性和低表达病灶中不同放射性示踪剂队列及整体中位SUVmax
图1显示了根据HER2状态分布的SUVmax。89Zr-ss-帕妥珠单抗队列是唯一有HER2-0病灶的队列，其肝脏病灶SUVmax为7.2，骨病灶SUVmax为9.4，而HER2表达病灶（HER2阳性和低表达病灶）的中位SUVmax为20.4（四分位距 14.5）。
图1. 基于HER2状态的SUVmax分布图
来自89Zr-ss-帕妥珠单抗队列的代表性患者展示了HER2表达的全谱系分布，图2-4展示了不同病例的HER2 PET图像和相应的病理结果。图2显示了一个HER2阳性胸骨病灶，图3显示了同一患者体内的HER2-0和HER2低表达骨病灶，图4显示了一个HER2-0肝脏病灶。
图2. 一例患者HER2 PET成像显示的HER2阳性胸骨病灶
图3. 一例患者HER2 PET显示的HER2-0和HER2低表达骨病灶
图4. 一例患者HER2 PET显示的HER2-0肝脏病灶
小结
本研究通过回顾性分析证实，既往89Zr标记抗体HER2 PET成像中被误判为“假阳性”的病灶可能实际为HER2低表达病灶。研究结果表明，该技术具备可视化包括HER2阳性及低表达在内的HER2全谱系表达的能力，并能有效揭示单一部位活检难以捕捉的肿瘤间异质性。此外，研究还发现HER2低表达病灶的PET摄取值（SUVmax）高于HER2阳性病灶，提示示踪剂摄取机制除反映膜蛋白表达水平外，还可能受受体内化、循环动力学及器官背景等多重因素影响。值得注意的是，本研究仍存在配对活检样本量较小（尤其是HER2阳性病灶）、单一部位活检无法完全验证全身异质性、以及患者队列和不同示踪剂本身存在的异质性等局限性。综上所述，HER2 PET成像作为一种无创工具，在评估肿瘤异质性及辅助筛选HER2靶向治疗潜在获益人群方面具有重要临床价值，值得进一步开展前瞻性研究验证。
参考文献
[1]Yeh R, et al. Detection of HER2-Low Lesions Using HER2-Targeted PET Imaging in Patients with Metastatic Breast Cancer: A Paired HER2 PET and Tumor Biopsy Analysis. J Nucl Med. 2025;66(6):873-879.
审批编号：CN-177820
有效期至：2027/1/26
本文由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。
