2026年3月，EAU前列腺癌指南更新，对mHSPC一线治疗推荐进行了修订。当前雄激素受体通路抑制剂（ARPI）二联方案在EAU指南中有两种推荐等级，一是强推荐雄激素剥夺治疗（ADT） + 恩扎卢胺/阿比特龙/阿帕他胺/瑞维鲁胺的二联方案，二是弱推荐ADT + 达罗他胺的二联方案（表 2）^[4]。

表 2 2026 EAU前列腺癌指南mHSPC一线治疗推荐（部分）

以恩扎卢胺二联方案和达罗他胺二联方案为例，EAU指南对二者的推荐基于ENZAMET、ARCHES和ARANOTE研究结果。EAU指南将ARCHES和ARANOTE研究主要结果汇总在一个表格中（表 3），两个研究均以rPFS为主要终点，且OS数据均未成熟^*#[4]。

表 3 2026 EAU前列腺癌指南引用的ARCHES和ARANOTE研究结果^*#[4]

* EAU指南引用的并非两个研究的更长随访的更新数据，从解读指南的角度出发，本文与之保持一致。

# 非头对头研究，数据无法直接对比，请谨慎解读。

在临床药物审评时，在理想条件下，如果rPFS和OS均达到了预设的主要研究终点，那么以该数据支持产品注册是最为稳妥的。但在现实中，如果选择OS作为唯一主要终点计算样本量，那么可能会需要比较大的样本量，最终将导致临床研究实施难度加大。因此，研究者一直需要除OS之外的其他替换性研究终点来加速药物开发。尤其是在前列腺癌的药物研究中，这种需求显得更加迫切。目前，在考虑临床研究数据支持药品注册时，已经可以选择rPFS作为主要终点^[3]。但应当注意的是，在选择rPFS来评价药物疗效时仍需关注能否真正延长OS^[2]。

在ARCHES研究中，约36%的患者为低瘤负荷，约25%曾接受过局部治疗，18%的患者曾接受过多西他赛治疗。与对照组相比，接受恩扎卢胺 + ADT治疗的患者中位rPFS显著延长（HR = 0.39，95% CI 0.3 ~ 0.5）。在预设的最终分析中，关键次要终点OS也得到显著延长（HR = 0.66；95% CI 0.53 ~ 0.81），并且可以继续维持rPFS的显著获益（HR = 0.63，95% CI 0.52 ~ 0.76）^*[4]。

在ARANOTE研究中，与对照组相比，接受达罗他胺 + ADT治疗的患者可显著延长中位rPFS（HR = 0.54，95% CI 0.41 ~ 0.71），且在高瘤负荷与低瘤负荷等各亚组中获益一致。最终分析显示OS无统计学差异（HR = 0.81，95% CI 0.59 ~ 1.12）^*[4]。

2026v5版NCCN前列腺癌指南在讨论部分中指出：“专家委员会将达罗他胺 + ADT列为低瘤负荷与高瘤负荷mHSPC的治疗选择。由于该双联疗法尚未证实OS获益，目前不作为1类推荐方案”^[5]。在具体的推荐中，无论mHSPC患者肿瘤负荷高低，均将恩扎卢胺/阿比特龙/阿帕他胺二联方案列为优先推荐（1类），将达罗他胺二联方案列为其他推荐（2B）类（图 1）^[5]。

图 1 2026v5版NCCN前列腺癌指南mHSPC治疗推荐（部分）

在恩扎卢胺二联方案注册时，全球ARCHES研究并未获得成熟的OS数据，支持注册的主要是依据积极的rPFS结果。当时，其在中国获批也综合考虑了多方面因素。

首先，恩扎卢胺是全球首个研发上市的ARPI，其疗效已在AFFIRM、PREVAIL和PROSPER多项III期临床试验中得到充分验证，已证实恩扎卢胺可显著延长转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）及非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）患者的OS，有效性明确^[3]。

其次，mHSPC与mCRPC和nmCRPC同样依赖雄激素信号通路，结合当时ARCHES研究已公布的数据，两组患者的rPFS HR为0.39，该数据与同类药物具有可比性。基于此，审评中认为恩扎卢胺应用于mHSPC患者时，有较大概率可使患者在OS方面获得获益，因此，现有优异的rPFS数据可作为其获批mHSPC适应证的重要支撑依据^[3]。

2021年，ARCHES研究公布了最终OS分析数据，证实了恩扎卢胺二联方案的长期生存获益，两组间HR为0.66（95% CI 0.53 ~ 0.81，P < 0.0001）^[6]。2025年，ARCHES研究更新了中位61.4个月（约5年）随访结果，体现了恩扎卢胺二联方案稳健的长期OS获益，5年生存率为66%（vs. 安慰剂 + ADT 53%），两组间HR为0.70（95% CI: 0.58 ~ 0.85，P < 0.001），使患者死亡风险降低了30%，进一步确认了恩扎卢胺的疗效^[7]。

总体而言，mHSPC患者生存期相对较长，有PSA标志物等疾病特征，在临床研究中可选择的疗效性终点多样。在此背景下，合理选择替代性终点可提高研发效率，但仍需关注临床获益的稳健程度以及转化为OS获益的趋势。根据治疗方案在临床研究中表现出的rPFS差异的OS趋势，并结合其他前期终点数据，全面、科学地评估药物疗效，共同支持临床决策。

* EAU指南引用的并非两个研究的更长随访的更新数据，从解读指南的角度出发，本文与之保持一致。