寻标·鉴道 | 一个数值，如何改变胃食管癌的“命运剧本”？
【寻标·鉴道】
寻生物之标，鉴治疗之道。
医脉通消化系统肿瘤特推出【寻标·鉴道】新栏目，聚焦生物标志物在肿瘤精准诊疗中的核心价值，系统梳理疗效预测、耐药机制、预后判断等关键标志物的研究脉络。旨在为临床医生提供清晰、实用的决策参考——让标志物从检测报告真正走向治疗选择，助力精准医疗落地。
前言
免疫治疗的出现，正在重塑消化系统肿瘤的治疗格局。然而，并非所有患者均能从免疫治疗中获益，部分人群甚至可能面临不必要的治疗风险与医疗资源浪费。因此，如何精准筛选出优势人群，成为临床决策的关键。
在此背景下，生物标志物成为连接治疗与疗效的重要桥梁。理想的标志物不仅需具备明确的生物学基础，更应在临床实践中具备可操作性。PD-L1表达水平是目前应用最广泛的免疫治疗伴随诊断标志物之一，其中联合阳性评分（CPS）是评估肿瘤组织PD-L1蛋白表达水平的重要指标。近年来，CPS在胃癌
、食管癌中已成为指导免疫治疗决策的重要依据。多项大型Ⅲ期临床研究证实，不同CPS阈值的患者从免疫治疗中的获益存在显著差异，本文系统梳理PD-L1 CPS的临床研究脉络，聚焦其在胃癌、食管癌中的应用现状，以期为临床医生提供参考。
PD-L1 CPS
CPS是用于评估肿瘤组织PD-L1蛋白表达水平的重要指标，综合了肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞（如淋巴细胞、巨噬细胞等）的PD-L1表达情况，对免疫治疗的疗效预测具有关键意义。
计算公式为：CPS =（PD-L1膜染色阳性肿瘤细胞数+PD-L1阳性肿瘤相关免疫细胞数）/肿瘤细胞总数×100。
PD-L1 CPS在胃癌、食管癌中的疗效预测作用
胃癌与胃食管交界部腺癌（GC/GEJ）
CheckMate-649研究1：这是一项全球多中心、随机对照、开放标签、三臂的Ⅲ期临床研究，在一线治疗晚期或转移性HER2阴性GC/GEJ患者中，比较了纳武利尤单抗联合化疗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或单纯化疗的疗效。结果显示，在PD-L1 CPS≥5的患者群体中，纳武利尤单抗联合化疗组显著改善了总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。这一结果直接推动了“纳武利尤单抗联合化疗”成为全球范围内该人群的一线标准治疗方案。该研究也分析了CPS≥1的群体，同样观察到获益趋势，但CPS≥5的亚组获益更为显著。
KEYNOTE-062研究2：同样针对一线治疗，评估了帕博利珠单抗单药、帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗在PD-L1 CPS≥1的晚期GC/GEJ患者中的疗效。结果显示，对于CPS≥1的患者，帕博利珠单抗单药的OS不劣于化疗，且安全性更佳；然而，帕博利珠单抗联合化疗并未在PFS或OS上显示出优于单纯化疗的统计学差异。但在CPS≥10的亚组中，帕博利珠单抗单药的OS优于化疗，显示出更高的CPS值可能筛选出对ICI单药治疗更敏感的人群。
KEYNOTE-061研究3：这是一项随机，对照，多中心，开放性Ⅲ期临床试验，比较了帕博利珠单抗与紫杉醇作为晚期、转移性GC/GEJ患者二线治疗的有效性和安全性。结果显示，帕博利珠单抗并未显著改善患者的生存，但亚组分析显示，在PD-L1 CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗对比紫杉醇治疗观察到OS获益的趋势｡
KEYNOTE-059研究4：在至少经过二线治疗的晚期GC/GEJ患者中，帕博利珠单抗单药治疗显示出持久的疗效，尤其是在PD-L1 CPS≥1的患者中，ORR更高。基于此研究，FDA加速批准了帕博利珠单抗用于治疗PD-L1阳性的复发局部晚期或转移性GC/GEJ患者（三线及以上治疗）。
食管癌
KEYNOTE-590研究5：这是一项全球性、随机、III期临床研究，在一线治疗晚期不可切除或转移性食管癌患者中，比较了帕博利珠单联合化疗与单纯化疗的疗效。结果显示，在整体人群中，与化疗组相比，联合治疗组显著延长中位OS。其中在PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌（ESCC）患者中获益更明显。这一结果确立了晚期食管癌一线治疗新标准，尤其对PD-L1高表达患者收益最大。
CheckMate-648研究6：同样是一线治疗晚期ESCC的研究，设置了三个治疗组：纳武利尤单抗+化疗、纳武利尤单抗+伊匹木单抗（双免）、单纯化疗。结果显示在全人群中，纳武利尤单抗+化疗组的2年OS率超化疗组1.5倍；在PD-L1 CPS≥1患者中，纳武利尤单抗+化疗组的2年OS率更是达到化疗组的2.5倍以上。
KEYNOTE-181研究7：这是一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期临床研究。结果显示，对于晚期食管癌且PD-L1 CPS≥10的患者，帕博利珠单抗作为二线治疗与化疗相比延长了OS。该研究推动了帕博利单抗单药成为中国PD-L1 CPS≥10的局部晚期或转移性ESCC患者的二线标准治疗。
KEYNOTE-181研究（亚洲亚组分析）8：研究显示，帕博利珠单抗单药治疗在亚洲ESCC患者中显示出有前景的疗效，且治疗相关不良事件少于化疗。研究提示，PD-L1 CPS≥1是一个合适的cut-off值，并且是帕博利珠单抗在亚洲ESCC患者中疗效的预测性标志物。
基于PD-L1 CPS评分的治疗分层在胃食管癌中的应用
PD-L1 CPS≥1
帕博利珠单抗联合化疗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于PD-L1 CPS≥1的局部晚期不可切除或转移性HER2阴性GC/GEJ的一线治疗；
瑞拉芙普α注射液联合氟尿嘧啶类和铂类药物获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于PD-L1 CPS≥1的局部晚期不可切除、复发或转移性GC/GEJ的一线治疗；
斯鲁利单抗获NMPA批准用于PD-L1 CPS≥1的不可切除局部晚期、复发或转移性ESCC的一线治疗。
PD-L1 CPS≥5
纳武利尤单抗联合化疗获FDA及NMPA批准用于PD-L1 CPS≥5的晚期胃癌一线治疗；
舒格利单抗联合化疗获NMPA批准用于PD-L1 CPS≥5的局部晚期或转移性GC/GEJ的一线治疗；
PD-L1 CPS≥10
帕博利珠单抗联合化疗获FDA及NMPA批准用于PD-L1 CPS≥10的ESCC一线治疗，帕博利珠单抗单药获批用于PD-L1 CPS≥10的ESCC二线及以上治疗；
标准化面临的挑战
尽管CPS的概念清晰，但其临床应用的标准化仍面临诸多挑战：
观察者间差异：病理医生对PD-L1阳性细胞的判读，特别是对免疫细胞的识别和计数，可能存在主观性，导致观察者间的判读结果不一致。
肿瘤异质性：PD-L1的表达在肿瘤内部（瘤内异质性）以及原发灶与转移灶之间（时空异质性）存在差异。单次穿刺活检的小块组织标本可能无法完全代表整个肿瘤的PD-L1表达状态，从而导致取样误差。
动态变化：PD-L1的表达是动态变化的，可以受到既往治疗（如化疗、放疗）的影响。不同时间点获取的样本可能会有不同的CPS值。
阈值定义不统一：临床研究中CPS阈值还没有形成统一的标准，根据《基于PD-L1蛋白表达水平的胃癌免疫治疗专家共识（2023版）》9，将CPS≥5定义为PD-L1高表达，CPS<5为PD-L1低表达，CPS<1定义为PD-L1阴性｡目前,多项临床研究把CPS≥5作为PD-L1高表达的cut-off值来预测晚期胃癌免疫治疗的疗效，但仍缺乏一个普适性的“金标准”。
撰写：Aurora
审核：Aurora
排版：Aurora
执行：Aurora
