细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂显著改变了激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）转移性乳腺癌（MBC）的治疗格局，其联合内分泌治疗已成为一线和二线治疗的标准方案，可改善患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。然而，并非所有患者都能从该治疗中获得一致获益，约15%的患者即使接受一线治疗仍出现病情进展，因此亟需明确可预测长期获益和早期进展的生物标志物。多项研究提示HER2低表达疾病患者可能存在疗效降低的情况，本研究通过系统评价和Meta分析，评估MBC患者HER2低表达与CDK4/6抑制剂治疗疗效结局的关联。

本研究检索PubMed、Web of Science和Scopus数据库，收集从建库至2023年8月8日发表的相关研究，纳入接受CDK4/6抑制剂治疗的MBC患者，且按HER2表达状态报告生存结局的研究。提取内容包括第一作者姓名、发表年份、患者总数、OS或PFS的风险比（HR）及其95%置信区间（CI），以及客观缓解率（ORR），采用纽卡斯尔-渥太华量表评估研究质量和偏倚风险。

Meta分析采用固定效应模型的通用逆方差法，以HR及95%双侧CI作为主要汇总指标，通过I²统计量报告异质性，使用Review Manager 5.4软件进行分析，P<0.05为差异有统计学意义。研究的主要终点是评估HR+乳腺癌患者中HER2低表达与CDK4/6抑制剂治疗后PFS的关联，次要终点是根据HER2表达（HER2低表达与HER2 0表达）评估OS和ORR的关联，并按治疗线进行PFS亚组分析。

图1.研究方法¹

（一）研究特征

纳入9项研究共2705例患者，其中4项为一线治疗队列，5项为包含不同治疗线的混合队列。其中5项为多中心研究，4项报告了单中心数据。8项为回顾性研究，仅1项包含前瞻性记录数据的队列。所有研究均纳入了芳香酶抑制剂或氟维司群联合CDK4/6抑制剂治疗的患者。样本量在84至1084例之间，9项研究中有5项样本量不足200例。5项研究报告了PFS和OS结果，4项仅报告PFS结果。各研究中位随访时间为15-36个月。根据NOS标准评估，多数研究存在较低偏倚风险。

（二）HER2低表达状态与PFS的关联

9项研究中6项未发现HER2低表达状态与PFS相关。汇总分析显示，HER2低表达组疾病进展和/或死亡风险高于HER2 0表达组（HR：1.22，95%CI 1.10-1.35，P<0.001；图2），纳入研究的异质性程度较低（I²=0%）。通过剔除单项研究进行的敏感性分析显示结果一致。

图2.PFS的Meta分析 菱形表示合并效应量¹

亚组分析显示，一线（HR：1.18，95%CI 1.04-1.34，P=0.010）和二线（HR：1.20，95%CI 0.83-1.73，P=0.330）治疗的风险相似，亚组间差异无统计学意义（P=0.930）。需说明的是，其中四项研究未提供各治疗线独立数据，仅一项研究明确纳入二线治疗患者。

图3.按治疗线进行的PFS亚组分析¹

（三）HER2低表达状态与OS/ORR的关联

共有5项和3项研究分别报告了OS和ORR。在5项研究的汇总分析中，HER2低表达组死亡风险高于HER2 0表达组（HR：1.22，95%CI 1.04-1.44，P=0.010；图4）。纳入研究异质性低（I²=0%），通过剔除单项研究进行的敏感性分析显示结果一致。

图4.OS的Meta分析 菱形表示合并效应量¹

CDK4/6抑制剂治疗的总合并ORR为：HER2低表达组47.8%，HER2 0表达组58.3%。无论HER2低表达状态如何，ORR均无显著差异（HR：0.80，95%CI 0.44-1.44，p=0.460；图5）。ORR的Meta分析存在高度异质性（I²=50%）。

图5.ORR的Meta分析¹