作者：周玮，重庆市妇幼保健院/重庆医科大学附属妇女儿童医院

出生缺陷也称先天异常，指出生前就发生的胎儿结构或功能异常，它们的影响通常在出生后1年内就会显现。全球范围内，出生缺陷在活产儿中的发病率约为3%～6%，是新生儿致死、致残的主要原因之一［1］。如果将早期胚胎丢失、人工终止妊娠、死胎和成年后逐渐发病的先天疾病计算在内，实际发病情况则更加严重。“三级预防”具体分别是：（1）以预防出生缺陷发生为目的的“一级预防”。（2）以筛查和诊断出已经发生的出生缺陷，并阻止严重缺陷儿出生的“二级预防”。（3）针对既有的缺陷儿采取相应治疗手段，降低出生缺陷对未来生存的不利影响，也就是“三级预防”。随着全民健康事业发展以及“三级预防”策略的不断推进，我国严重致死、致残的神经管缺陷、唐氏综合征等疾病的发病率显著下降，取得了令人瞩目的成绩［2］。但由于我国人口基数大，每年仍然有约20万临床可见的出生缺陷发生，防控工作任重道远。为落实《中共中央国务院关于优化生育政策促进人口长期均衡发展的决定》和《中国妇女发展纲要（2021—2030年）》《中国儿童发展纲要（2021—2030年）》要求，进一步提升出生缺陷防治能力，促进出生缺陷防治工作高质量发展，国家卫生健康委员会制定了《出生缺陷防治能力提升计划（2023—2027年）》，提出完善出生缺陷防治网络，将三级预防措施覆盖率进一步提高。

出生缺陷的三级预防实际并不是单纯的“预防”，而是在出生缺陷发生发展的不同节点予以科学的干预措施，不仅降低出生缺陷的发生病例数量，而且还要控制其导致的不良后果。因此，近10余年来我国活产儿出生缺陷的发病率虽然无明显下降，但这并不意味着防控工作停滞不前，反而是诊治技术能力提升的结果。以先天性心脏病（简称“先心病”）为例，发病从2000年的11.4/万上升到2020年的173.2/万［2］，正是因为孕期超声筛查和医疗机构先心病手术能力普遍增强，让过去很多漏诊病例被准确识别，以及既往因先心病终止妊娠的胎儿有机会出生接受治疗。因此，另外2项用来反映出生缺陷疾病负担的重要指标，即出生缺陷的死亡率和伤残调整生命年（DALY），才得以分别从1990年的3022.31/10万和271 787.1/10万，持续下降到2021年的777.06/10万和67 637.14/10万［3］。

由于出生人口持续下降，对于家庭和社会而言，每一次生育的机会都弥足珍贵。因此，保障妊娠、分娩、哺育的顺利进行，探索新的干预方式，尽一切努力趋近于无限地降低严重缺陷儿出生就显得尤为重要。但伴随出生率降低同步出现的问题是，生育人群年龄不断攀升，心脑血管疾病、自身免疫性疾病、营养代谢异常等合并症在备孕和妊娠女性中越来越多发，这些基础问题除导致孕产期危重症以外，还引起出生缺陷的风险随之升高。出生缺陷的三级预防工作在新形势下也必须不断突破传统，把新的生命科学方法、循证医学证据、手术技术操作不断吸纳融入，才能在日益复杂严峻的防控形势下保持出生缺陷进一步下降的趋势。

01一级预防

出生缺陷的“一级预防”是真正意义上的“预防”，通过育龄期女性的备孕保健将其身体状态调整到最佳，减少因母体营养不良、感染性疾病、不当用药、环境暴露等造成胎儿先天发育异常。一级预防就是临床工作中的孕前保健，在整个出生缺陷预防体系中，看似门槛最低、技术含量不高，但实质上却也是效果最好、“成本—效益比”最佳的惟一一道主动防御阵线。本文也着重就一级预防的广度和更新予以评述。

“一级预防”最典型的成功案例就是备孕期女性叶酸补充降低无脑儿、脊柱裂、脑膨出等胎儿神经管缺陷发生率。尽管能够严格按照指南推荐，在孕前3个月至孕早期每日补充0.4 mg叶酸的孕妇在临床上不到50%，但随着全民健康意识提高、饮食结构合理化、日常的叶酸等多元维生素补充不断普及，从2010年至2020年，我国的出生缺陷疾病构成中神经管畸形、总唇裂、脑积水分别下降74.7%、59.6%、和44.9%［2］。特别是2010年以前曾经稳居出生缺陷顺位前5的神经管缺陷，目前已经远远跌落出前10以外。出生缺陷的病因并不是完全同质化的，叶酸不能解决所有的神经管缺陷，但叶酸也不是只有降低神经管缺陷发生的功效。随着妊娠期微量元素和营养素相关影响研究的不断进展，含有不同剂量叶酸和多种维生素、微量元素的复合制剂更多地推荐于临床应用，不仅有助于降低神经管缺陷、肢体短小、先天性心脏病等出生缺陷发生，而且对减少妊娠期高血压疾病、糖尿病等并发症与合并症也有益处。

指导适龄生育也是重要的“一级预防”措施。女性在30岁以后，随着年龄增长，生育能力逐渐衰退，35岁以后更是断崖式下降。事实上，生育能力衰退不仅局限于生殖细胞和生殖系统的老化，还包括内分泌代谢、心脑血管系统等全身所有系统脏器的功能减退或损害。与出生缺陷最密切相关的就是卵子形成过程中，随年龄增长逐渐高发的染色体减数分裂“错误分配”导致的胚胎非整倍体。综合现有的统计数据，被称为“唐氏综合征”的21-三体综合征在25岁、35岁、45岁孕妇中的风险分别为1/1250、1/350、1/30。高龄父母的精子或卵子DNA甲基化异常，可能增加孩子孤独症、精神分裂症风险［4］。

孕前科学地体重管理对妊娠结局大有裨益。营养不足、体重过低与早产、胎儿生长受限、低出生体重等有关［5］。基于“健康与疾病的发育起源”学说，营养不良导致的消瘦会增加子代2型糖尿病的发生风险［6］。当前形势下，女性相对更多面临的问题是孕前肥胖。肥胖会增加子痫前期、妊娠期糖尿病等孕期几乎所有并发症与合并症的风险，而且肥胖女性子代先天异常的风险较高，包括神经管缺陷、先天性心脏病、面部缺损、肢体短小等［7-8］。与此同时，肥胖也是围产期胎儿和新生儿死亡的高危因素。一项针对68万余例死胎的回顾性队列研究显示：Ⅰ度肥胖校正风险比（adjusted hazard ratio，aHR）1.55，95%CI 1.35～1.78；Ⅱ度肥胖aHR 2.17，95%CI 1.83～2.57；Ⅲ度肥胖aHR 1.8，95%CI 1.44～2.24［9］。根据孕期体重管理要求，妊娠后显著减重肯定是不利的［10］。因此，在备孕期做好营养运动干预和体重管理，是减少出生缺陷和妊娠并发症与合并症的有效手段。

1971年始于美国的优生五项，即TORCH检查，在广大妇产科医生的认知中根深蒂固，孕期滥查、滥解读，或只开检查、不看结果的现象仍然很严重。但是孕期并不推荐常规普遍性行TORCH检查，其最佳检查时机就在孕前一级预防的关口［11］。TORCH感染是造成出生缺陷的常见原因之一，其中最具代表性的当属风疹病毒。风疹病毒感染无论对成人或儿童来讲都是一过性自愈的疾病，罕有永久性后遗症。但孕妇感染风疹病毒所导致的胎儿“先天风疹综合征”却可导致胎儿多系统发育异常，以及成年后的持续性器官损害［12］。先天风疹综合征多发于初次感染的孕妇，如果在孕前发现备孕妇女风疹IgG抗体阳性，可以考虑予以风疹疫苗主动免疫，将孕期感染风疹病毒和发生胎儿出生缺陷的风险大幅降低［13］。但需要提醒的是，现有的风疹疫苗系“麻疹-腮腺炎-风疹”三联减毒疫苗，在接种后28 d内要避免妊娠。

巨细胞病毒、微小病毒B19等可能导致出生缺陷的病原体感染目前尚未有成熟的疫苗上市，人群获得性免疫都是依赖自然感染建立起来的。根据现有资料显示，除居住地存在差异外，血清阳性转化率在幼小阶段儿童的家长和幼小教育的老师中最高［14］。让短期内无妊娠要求的未育女性尽量多地接触幼儿人群，或许是目前最有效的自然接种手段［15］。反之，已经确定妊娠的血清学阴性女性，要尽量避免同幼小儿童人群亲密接触，预防感染，进而保护胎儿不受影响，降低相关出生缺陷的发生。

时至今日，孕前TORCH筛查依然很重要，检查项目的内涵一直在不断更新，孕前全面TORCH筛查［包括沙眼衣原体、梅毒螺旋体、乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）、获得性免疫缺陷病毒（HIV）］可以识别63.4%的孕前潜在风险［16］，若运用得当，可以有效地减少相关出生缺陷。

临床上对于脊髓型肌肉萎缩症（SMA）、血红蛋白病、遗传性耳聋等隐性单基因遗传病的筛查，目前是在早孕建档后居多，根据夫妻双方的同步或序贯检查予以遗传咨询或侵入性产前诊断，但这并不是最佳选择。孕后筛查、诊断、干预已经是“二级预防”阶段，面对可能的人工终止妊娠，孕妇并没有太多的选择余地。而在备孕期做好隐性遗传疾病筛查则可以充分咨询沟通后，根据孕妇夫妻双方的意愿倾向和价值观选择自然妊娠、胚胎植入前诊断等。或者对于部分非致死性严重遗传疾病，如遗传性耳聋，也可以顺其自然，待新生儿出生后再予以检查干预［17］。

02二级预防

传统意义上出生缺陷的“二级预防”，已经不属于预防范畴，并不能减少缺陷发生，只是预防严重缺陷儿出生。具体的就是通过一系列筛查、诊断手段，力图发现已经存在的严重出生缺陷，人为终止妊娠，避免严重缺陷儿活产。胎儿结构异常依赖超声、磁共振成像等影像学方法诊断，胎儿遗传异常则是通过有创的绒毛膜、羊水、脐血等穿刺取样确定。“二级预防”是一种被动的、“亡羊补牢”式的干预手段。

虽然孕期产前筛查发现的异常都要通过产前诊断予以确认，并最终决定妊娠的结局，但并不能说产前诊断优于产前筛查，产前筛查和产前诊断两者各有长短，互相不可取代。产前筛查适用于所有孕妇，甚至包括部分不愿意接受有创产前诊断的高危人群（如＞35岁的高龄孕妇）。产前筛查将孕妇划分为胎儿遗传高风险和低风险人群，进而对高风险者予以产前诊断确诊。产前筛查内容不仅仅是超声影像、血清学指标、胎儿游离DNA（cfDNA），筛查结果也并非一次确定。在整个孕期的产前检查里，筛查无处不在、无时不在，从家族史与生育史的询问、早孕期颈项透明层（NT）的测量、血清妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）与β-人绒毛膜促性腺激素（hCG）的检测、母体外周血胎儿cfDNA的测序计算、中孕期颈项皱褶（NF）检查、系统超声的全面解剖学筛查以及后续的超声软指标发现，任何阶段的异常都可能将原本确定的低危孕妇划归为高危人群。

产前筛查近些年最大的进步就是基于二代测序技术的无创产前筛查（NIPT），以及由NIPT衍生出的染色体微缺失、微重复筛查。NIPT对常见的21-三体综合征的检出效能已经无限接近于100%，对16、18、性染色体异常的检出率也非常高［18］。但是必须要强调，NIPT就是高精度筛查，不能取代遗传异常的产前诊断，在染色体非整倍体高风险人群的应用必须谨慎。传统的血清学唐氏筛查因为其低廉的价格、普及的设备，仍然有存在的价值，而且对NIPT的慎用人群，如肿瘤、多胎等都适用。即便是被认为准确性最低的中期唐筛，其中的甲胎蛋白（AFP）对开放性神经管畸形的筛查作用，也是NIPT不能取代的。

测序技术的飞速发展也赋予了产前诊断新的内容。总体来讲就是对遗传物质的“分辨率”和检测范围都显著提升了。从染色体拷贝数、染色体结构、染色体片段，到外显子、基因组、单核苷酸以及甲基化等表观遗传检测［19-20］，如此众多的技术项目切忌无差别、无选择检测，以免造成过度的资源浪费和不必要的焦虑。临床遗传咨询能力必须要和实验室检测手段同步强化，将适当的项目应用于适当的人群。当然，针对同一孕妇的一次妊娠过程，产前诊断项目的选择也并非一成不变，仍然需要孕期的动态评估。例如，孕中期因为高龄做了羊水穿刺，排除胎儿非整倍体，但后期发现胎儿估测体重小于同胎龄第3百分位数，就需要对羊水标本做进一步的全外显子测序了解胎儿遗传状况。

03三级预防

“三级预防”是指对存在出生缺陷的新生儿进行的筛查、诊断、治疗。产前筛查和产前诊断的局限性决定了势必有部分先天缺陷儿出生，或者产前诊断为非致死性缺陷在出生后需要进一步的救治，如先心病、遗传性耳聋、苯丙酮尿症、先天性甲减等。“三级预防”也不是预防，而是产前诊断的延续治疗和针对新生儿疾病筛查发现异常的干预。适时干预，将先天缺陷对患儿的影响降到最低。新生儿疾病筛查也已经从最初的血片四项筛查发展到运用质谱、二代测序等对异常代谢产物和遗传基因疾病的早期诊断。

04新的问题

4.1  预防方案的精准化、个性化  要提高预防效率，必须由普适性方案逐步向精准个性化方案发展。以叶酸补充为例，0.4 mg叶酸固然在降低神经管缺陷中发挥了重大的作用，也取得了令人振奋的效果。但是这个方案适用于所有人群吗？显然不是。对于肥胖人群、糖尿病患者［21］、炎症性肠病患者、曾经有神经管缺陷生育史或相关家族史者，备孕期叶酸补充推荐剂量为0.8～5 mg/d［22］。亚甲基四氢叶酸脱氢酶基因杂合突变或纯合突变者，要达到良好的效果，可能也需要适当的高剂量（0.8～1 mg/d）叶酸补充方案［22］。

高胆固醇饮食一直被视为对健康有损，特别是妊娠期血脂改变本身就会导致孕妇生理性胆固醇增高。但是，最近的一项研究打破了固有的偏见，母亲孕中晚期血胆固醇水平偏低与子代先心病发生率增高相关［23］。该研究发现，人群中胆固醇合成基因CYP51A1I383V变异会导致胎心胆固醇下降、Hh信号传导与Gata4表达抑制、纤毛缺陷，最终出现室缺或房缺等心脏结构畸形。研究提出在有先心病家族史或胆固醇合成基因缺陷风险家族，在备孕期检测胆固醇合成基因，根据血脂水平调整营养饮食指导方案，或许能降低胎儿先心病发生。

4.2  新技术的应用  新技术已经模糊了“三级预防”的界限，辅助生殖技术的第三代辅助生殖技术，把遗传疾病的产前诊断提前到了胚胎植入前诊断。胚胎植入前遗传学检测（PGT）从孕妇角度看是孕前预防，从胎儿角度看是孕期预防。但无论怎样，肯定的是PGT在特定人群中，大大减少了产前诊断阳性后人工终止妊娠对孕妇的身心创伤。除了针对SMA等单基因疾病的PGT-M外，植入前的非整倍体筛查PGT-A也是有效减少出生缺陷发生的技术手段。以非整倍体造成的早孕期妊娠丢失为例，针对40岁以上高龄和卵巢低反应（促排卵≤4个）女性，PGT-A的应用可以将流产率从40%降到5.9%［24-25］。

胎儿宫内治疗技术极大地丰富了原先传统的“二级预防”，赋予其新的使命意义。因为治疗技术缺失，既往的“二级预防”就是指筛查和诊断出胎儿先天异常，人工终止妊娠，避免缺陷儿出生。但是胎儿宫内治疗和手术的快速进步，使得很多过去很多束手无策的问题，能够在宫内得到有效治疗，进而引起胎儿预后的“质变”。例如：胎儿脑积水宫内引流、胎儿主/肺动脉瓣扩张、胎儿胸腔积液引流、胎儿先天膈疝气管封堵、胎儿脊柱裂宫内修补、胎儿严重贫血导致心衰水肿的宫内输血治疗等。没有孕期手术干预的情况下，这些胎儿先天疾病往往会导致死胎，或出生后不可逆的重要脏器功能障碍，传统的处理就是放弃妊娠引产。胎儿宫内治疗和手术给这些胎儿和家庭带来了生的希望，也是产科医生在咨询时必须要全面掌握，与患者和家属进行沟通的知识内容。

新一代无创产前筛查技术NIPT2.0的应用。第一代无创产前筛查技术NIPT和NIPT-plus为产前筛查带来了质的飞跃，但是并不能检测单基因疾病，对部分染色体异常，特别是T13、性染色体异常和部分小片段拷贝数变异检出准确性不足。临床中单基因疾病的综合发病率约为1%，其中约53%为显性单基因病［26］，多来自胎儿基因突变，且随着父母年龄增大风险增高。英国2012年就已经批准软骨发育不全和致死性骨发育不良的无创产检检测。新一代无创产前筛查NIPT2.0利用靶向捕获高深度测序，提高了染色体及其片段拷贝数异常的检测准确性。我国2024年的NIPT2.0应用专家共识还纳入了努南综合征、成骨不全、结节硬化、Rett综合征等共39项显性单基因病以及DiGeorge综合征等11种微缺失作为无创产前筛查的目标疾病［27］。NIPT2.0的临床应用为出生缺陷“二级预防”又修筑了一条坚固防线，美中不足的是目前检测经济成本偏高，还不能作为普适性项目推广。

4.3  多学科一体化管理  出生缺陷的三级预防并非割裂开来，对于已知存在的缺陷，需要产前、产时、产后一体化联动管理来争取新生儿预后的最优化。先心病是现阶段我国出生缺陷的首位，而其就是一体化诊疗管理的典范。孕期发现胎儿室间隔、房间隔缺损，首先需要羊水穿刺排除遗传物质的异常，此后孕期连续动态观察胎儿宫内发育，邀请新生儿科、心外科专家多学科讨论，评估预后和手术时机，出生时新生儿科医生协助处理，再交由心外科医生进一步评估手术时机和手术方式，多学科一体化无缝衔接管理非常重要［28-29］。正因为如此，2024年国家卫生健康委员会妇幼健康司也特别在国内遴选了14个具有代表性的团队，作为首批国家胎儿心脏病母胎医学一体化管理特色建设单位。笔者所在单位联合陆军军医大学第二附属医院有幸入选，为进一步做好先心病儿童管理打下坚实基础。

除先心病以外，胎儿先天膈疝、胸腔积液、上气道梗阻、脐膨出等先天疾病都不是单单依靠产科、新生儿科能够解决的问题，需要产前、产时、产后多学科一体化管理的不断深化、优化。

出生缺陷三级预防在新的时代，新的技术背景下有了新的理念和做法，孕前和孕期保健从业者必须保持不断学习，更新知识，与时俱进，方能满足社会、家庭对出生缺陷防控日益增高的要求。在实践中，要给予育龄期女性恰当的备孕和妊娠期生活指导、医学专业保健，做好胎儿先天缺陷的筛查、诊断，对发现的异常利用多学科会诊讨论，结合孕妇个人背景做出适合的处理方案建议。既要避免严重缺陷儿的发生，又要珍惜每一次妊娠，让每一位宝宝都尽可能地健康出生、成长。

利益冲突 作者声明不存在利益冲突

参考文献 略

来源：《中国实用妇科与产科杂志》2026年2月 第42卷 第2期