作者：刘 颖，赵一格，冯歆越，周亚光综述，赵梓纲审校，解放军总医院海南医院皮肤科，辽宁何氏医学院基础医学系 

雄激素性秃发（AGA）是最常见的进行性脱发类型，具有特定的脱发模式且逐渐加重。其特点是毛囊逐渐微小化，遗传学因素和雄激素是发病机制中的重要因素[1] 。

中国男性雄激素性脱发的患病率约为21.3%，女性约为6.0%[ 2] 。男性型脱发（Male Pattern Hair Loss，MPHL）主要表现为前额发际线后移，头顶头发逐渐减少变稀疏；女性型脱发（Female Pattern Hair Loss，FPHL）主要表现为头顶头发逐渐减少变稀疏，少部分人呈现弥漫性头发稀疏且发际线无后移[3] 。

毛发疾病是皮肤科领域新兴的热点和难点，AGA又是毛发疾病的重中之重。AGA发病中存在多个信号通路，通过调控关键信号转导通路的研究对于AGA的发病机制十分重要，并对AGA临床治疗提供新的靶点和思路。

1  AGA发病机制

研究证实雄激素是AGA发病的关键因素[4] ，Ⅱ型5α-还原酶将血液中循环至脱发区的雄激素睾酮转化为双氢睾酮（Dihydrotestosterone，DHT），其与易感毛囊细胞上的雄激素受体结合，进而出现毛囊微小化，最终导致脱发直至脱发[5] 。相对微循环不足也是AGA发病机制之一。特定脱发区域的头皮是相对缺氧的，毛细血管的充盈缓慢，造成DHT沉积。同时在低氧环境下，睾酮会更多地转化为DHT。长期存在微炎症会引起毛囊周边的纤维化，从而引起秃发。Buzgan T等[6] 研究表明，雄激素与雄激素受体相互作用可通过DNA损伤诱导毛乳头细胞早衰，释放细胞碎片后最终可能引起炎症反应。有研究认为，男性雄性激素秃发区域与正常人群相比，微小的毛囊区及周边的微小炎症组织明显增多，且损伤程度与局部炎性因子水平成正比[7] 。对欧洲男性的遗传学研究表明，AGA遗传力强且具有多基因性，与多种生理特征存在遗传相关性[8] 。亚洲人群GWAS发现特定SNP位点增加AGA发病风险，基因位点涉及与Wnt和TGF-β通路、凋亡、雄激素受体相关的基因[9] 。毛囊周期的转换取决于一系列促进和抑制毛囊生长的调控因子之间的动态平衡，AGA发病是过多睾酮及DHT促使毛乳头细胞异常分泌调控因子，使毛囊生长期缩短，较早进入并长时间维持在退行期及休止期。AGA发病机制中除雄激素途径外的其他信号传导通路，包括TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、骨形态发生蛋白（BMP）、FGF、IGF、PI3K-Akt、SHH、Mapk等通路在AGA发病中发挥着重要的作用[10-11] 。

2  TGF-β/Smad通路生物学功能

TGF-β作为多功能细胞因子，通过自分泌、旁分泌及内分泌机制调控细胞增殖、分化、凋亡和细胞外基质动态平衡等重要生理过程。该家族包含TGF-β1、β2 和β33 种人类亚型，其信号传导主要依赖细胞表面受体复合物的动态调控。核心信号网络可分为Smad依赖与非Smad依赖两大分支，其中Smad蛋白家族作为关键信号枢纽包含8个经典成员，依据功能可分为受体调节型（R-Smad：Smad2/3）、共同介质型（Co-Smad：Smad4）和抑制型（I-Smad）3个亚群。在经典Smad通路中，TβRⅡ受体与配体结合后招募并磷酸化TβRI的GS结构域，进而激活其激酶活性。活化的TβRI催化R-Smad（Smad2/3）C端SSXS基序的磷酸化，促使磷酸化R-Smad与Smad4形成异源三聚体复合物。该复合物转位入核后，通过MH1结构域直接或间接识别DNA结合元件，并借助MH2结构域募集转录共激活因子（如FAST蛋白），协同调控靶基因表达[12] 。值得注意的是，Smad蛋白具有功能特异性：Smad2/3主要介导TGF-β/激活素信号，而Smad1/5/8参与BMP通路，Smad4则作为通用介质参与多条通路。信号调控网络存在多级精细调节机制：I-Smad通过竞争性结合受体或阻碍复合物形成实现信号抑制[13] ；受体亚型空间共定位决定信号特异性；Smad蛋白的核质穿梭动态平衡也影响信号输出强度。这种多维度调控机制使TGF-β信号能够精准响应微环境变化，协调复杂的细胞生物学行为。

3  TGF-β/Smad通路在AGA中的作用

TGF-β家族成员对细胞生长、凋亡和分化起着调控作用，在皮肤发育、皮肤肿瘤发生、毛囊退行及纤维化等生物学进程中意义重大。雄激素性脱发（AGA）的脱发机制与毛囊过早进入退行期有关，而毛发退行期本质是一个凋亡过程。在这一过程中，雄激素-受体复合物促使毛乳头细胞分泌TGF-β1/β2 。具体而言，睾酮经毛囊中的5α还原酶转化为DHT，DHT刺激毛乳头细胞合成TGF-β2。TGF-β2 使上皮细胞上调并激活基质细胞分泌蛋白分解酶3和9，抑制上皮细胞合成，刺激细胞凋亡蛋白酶合成，触发固有凋亡网络，清除上皮细胞，这一系列反应即退行期级联反应，是AGA发生发展的重要分子机制之一[14] 。另有研究指出，TGF-β2是诱导人类毛囊从生长期向退行期转变的关键分子，它通过激活内源性半胱天冬酶信号分子半胱天冬酶-3诱导毛囊上皮细胞凋亡，推动毛囊阶段转变[15] 。半胱天冬酶-3是凋亡关键执行者，其在生长期中期毛囊高表达及激活是凋亡不可逆标志。TGF-β2和TβRⅡ在退行期表达高于生长期中期，生长期晚期和退行期毛囊中半胱天冬酶-3表达也更高，促进退行期发展。TGF-β1在诱导毛囊退行期也很重要。AGA中受雄激素影响的毛乳头细胞产生TGF-β1，以自分泌途径抑制上皮细胞生长，提高雄激素对脱发区毛乳头细胞敏感性，还能诱发毛囊纤维化反应，诱导毛囊进入休止期[16] 。毛囊TGF-β1和TGF-β3 表达随毛发周期变化，TβRⅠ、TβRⅡ和高亲和力配体TGF-β1、TGF-β3 在生长期往退行期发展时达高峰[17] 。体内外实验显示，TGF-β拮抗剂可防止退行期样形态改变，促进毛囊体积增长[18] 。

已有研究显示，TGF-β/Activin信号主要经Smad2和Smad3传导，BMP信号则主要通过Smad1和Smad5传导。Smad4作为共用Smad，能与TGF-β/Activin特异性Smads及BMP特异性Smads相互作用。Smad4信号对维持bulge功能区干细胞基因表达必不可少。在Smad4敲除的小鼠皮肤中，毛囊上皮和外毛根鞘增殖增强，且第一个毛发周期后毛囊停止分化[19] 。角质形成细胞中Smad4缺失会中断TGF-β亚家族信号传导，促使毛囊上皮细胞和外毛根鞘细胞增殖。可见，Smad4在毛发发生、生长及表皮角质形成细胞增殖中有关键作用。桥粒芯糖蛋白-4（Dsg4）是形成正常分化毛干的重要分子，其功能缺失突变会导致秃发。Dsg4是Smad4的靶基因，Smad4基因敲除的角质形成细胞中Dsg4表达缺失至少在一定程度上引发毛囊退化。

4  TGF-β/Smad通路与其他通路的相互作用

AGA的发生涉及AR通路与TGF-β/Smad信号通路的协同调控机制。在正常毛囊周期中，雄激素与AR结合形成复合物进入细胞核调控靶基因转录，这一过程在AGA患者中呈现异常激活状态。研究显示，将AGA患者前额区真皮乳头间叶细胞（Dermal Papillary Cell，DPC）与毛囊上皮细胞（FEC）共培养时，雄激素可特异性诱导TGF-β分泌增加，进而显著抑制FEC增殖，而该现象在非脱发区DPC中未观察到。深入机制研究表明，AGA脱发区DPC产生的TGF-β1通过双重作用模式影响毛囊微环境：在自分泌层面，TGF-β1通过激活Smad3信号增强AR的转录活性，形成正反馈调节环

路；在旁分泌层面，其可显著抑制邻近FEC的生长能力。这种双向调控作用最终导致毛囊微型化和周期紊乱。组织病理学证据显示，TGF-β1不仅是毛乳头-上皮细胞相互作用的关键介质，还可通过诱导毛囊周围纤维化加速AGA进程。值得注意的是，该细胞因子在脱发区DPC中的异常表达水平与雄激素刺激呈显著相关性，提示其在AGA发病机制中处于核心调控地位[20] 。

研究表明，雄激素在间充质多潜能细胞的肌源性分化调节中，通过AR/β-catenin与Follistatin（Fst）/TGF-β的交互作用发挥作用。在Wnt信号串联里，β-catenin的下游分子TCF-4过表达能显著上调Fst表达。Fst作为天然配体，可与TGF-β/Smad通路结合并拮抗该通路。在雄激素作用下，AR、β-catenin和TCF-4通路激活-系列Wnt信号，包括Fst，促使Wnt与Smad信号通路产生交互。AR信号经β-catenin和Fst介导，实现与Wnt和TGF-β的交互，而β-catenin、TCF-4和Fst在连接AR信号、Wnt靶基因、TGF-β调节基因以及介导雄激素的肌细胞生成中有关键作用。Wnt和TGF-β信号通路与AGA的毛囊萎缩和凋亡进程紧密相关[21] ，这两条通路借助Smad、轴蛋白（Axin）、蓬乱蛋白（Dv1）和β-连环蛋白（β-catenin）等主要因子相互调节。β-catenin受Smad调控，Smad过量表达会抑制β-catenin的稳定性和转录活性，从而削弱Wnt/β-catenin信号通路功能。Smad4可能介导TGF-β、Activin和BMP信号传导，TGFβ受体、Smad2或Smad3缺失不会导致毛囊异常，Smad4缺失相关的毛囊缺陷可能源于单独阻断BMP通路或TGF-β/Activin与BMP组合通路被阻断。Dsg4是Smad的直接转录靶标，主要由BMP信号激活。此外，Smad4缺失会使Lef1下调，而对SHH信号成分表达无影响。Smad7对Wnt信号传导抑制更强，Smad4主要通过转录调控影响Wnt信号传导，还会与其他转录因子竞争结合以激活Smads2/3。总之，抑制TGF-β/Smad信号通路有望成为调整毛发周期、治疗毛发疾病的新手段。

5  针对TGF-β/Smad通路的相关治疗

在毛发周期的生长期晚期与退行期起始阶段，TGF-β及其受体表达达到峰值。TGF-β1能抑制角质形成细胞增殖、诱导其凋亡，在退行期调节中扮演重要角色。SB431542作为TGF-β/Smad通路小分子抑制剂，可阻断I型受体ALK5。将DPCs置于添加SB431542的人永生化角质形成细胞条件培养基（HaCaT-CM）中培养，因TGF-β/Smad通路受到抑制，Sox2、碱性磷酸酶（ALP）和β-catenin在mRNA和蛋白质水平的表达显著提升[22] 。用SB431542处理AGA男性患者秃发区毛囊组织分离后的DPCs，抑制TGF-β信号后可激活Wnt信号，使Wnt10a和LEF1的mRNA水平及β-catenin核积累明显增加[21] 。黄柏酮、红参提取物等植物提取物能抑制TGF-β/Smad信号通路，降低DHT刺激下雄性SPFC57BL/6小鼠DPCs中TGF-β的转录与分泌，减轻其对HFSCs的增殖抑制和凋亡诱导，降低p-Smad2/3和caspase-3水平[23-24] 。中药（何首乌、墨旱莲、连翘、黄芩等）在细胞及动物模型中可通过上调毛根中表皮生长因子（EGF）和血管内皮生长因子（VEGF）表达、下调TGF-β1表达来促进毛发生长[25] 。Meta分析表明，A型肉毒毒素（BTX-A）治疗雄激素性秃发（AGA）效果良好，能增加毛发密度，联合治疗效果更佳。其作用机制之一可能是皮内注射可阻止DHT诱导的TGF-β1分泌[26] 。

综上，AGA发病机制与TGF-β/Smad通路密切相关，TGF-β/Smad通路在毛囊干细胞活化、再生、分化和周期调控中发挥关键作用，该通路及其主导因子均有望成为AGA除雄激素及其受体、5α-还原酶、DHT外的新治疗靶点，为AGA的治疗提供了新的理论基础和治疗策略。

参考文献略。

来源：刘颖,赵一格,冯歆越,等.雄激素性秃发与TGF-β/Smad通路的研究进展[J].中国美容医学,2026,35(03):194-197.