医脉通：随着医学技术的持续进步，患者对保膀胱治疗的需求也日益增加。请您介绍下现阶段MIBC保膀胱治疗仍面临哪些临床挑战和未满足需求？

目前，MIBC的标准治疗仍然是以顺铂为基础的化疗后行根治性全膀胱切除术。但随着生活水平的提升，患者对生活质量提出了更高要求。在临床实践中，越来越多的患者希望在确保肿瘤控制的前提下，实现膀胱保留，避免因膀胱切除和尿流改道对生活质量带来的影响。

保膀胱综合治疗的标准方案为三联疗法（TMT），国外在这一治疗模式下，已积累了较为长期的疗效和安全性数据。然而，传统化疗方案存在较大局限性：一方面，MIBC中有近一半的患者无法耐受以顺铂为基础的化疗；另一方面，由于化疗的骨髓抑制、胃肠道等不良反应问题，临床真正能够完成3–4个周期新辅助化疗的患者并不多。此外，仍有部分患者对传统治疗的敏感性不足，而化疗也缺乏有效的分子分型手段来精准筛选适宜人群。因此，尽管传统新辅助化疗能够改善预后，但其在国内临床应用的比例仍然较低。

近年来，随着靶向治疗和免疫治疗药物研发的推进，特别是抗体偶联药物（ADC）的出现，无论是晚期还是围手术期，尿路上皮癌（UC）的治疗策略都发生了重要的变革。尤其是我国自主研发的维迪西妥单抗，其针对的HER2靶点在中国绝大多数尿路上皮癌患者中均有表达。该药能够精准识别HER2表达的肿瘤细胞，高效递送细胞毒药物MMAE进入胞内，发挥抗肿瘤作用。这种更为精准的新型系统治疗药物，有助于提高肿瘤降期率，同时改善患者耐受性，为保膀胱治疗创造了更多机会。

总之，无论是在非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）还是MIBC中，保膀胱治疗方案因ADC的加入，使得我国临床选择更加多样化。

HOPE-03研究在设计上具有以下几个非常重要的创新点。首先，我国HER2 表达（IHC 1+/2+/3+）的UC患者超过80%，本研究基于HER2表达的分子标志物进行了患者筛选，这与我国临床实际高度契合，也践行了精准治疗的理念。

其次，研究采用了维迪西妥单抗联合免疫治疗作为新辅助治疗方案，这一联合治疗策略具有潜在的协同机制。在治疗路径上，我们先通过新辅助的全身治疗，再序贯个体化的局部放疗，旨在借助有效的新辅助治疗方案实现肿瘤降期。本研究纳入的患者分期相对较晚，T3-T4期患者占到了70%-80%，这部分患者经过新辅助治疗后肿瘤显著缩小，从而可为后续实施以放疗为主的保膀胱综合治疗策略创造条件。我们最终的目标是在控制肿瘤的同时，最大程度保留器官功能，并且改善患者生存预后。

最后，研究纳入HER2 IHC 1+的患者占10.2%，进一步探索了维迪西妥单抗联合免疫新辅助治疗后序贯放疗的保膀胱综合治疗策略在HER2低表达患者中的有效性与安全性。

HOPE-03研究今年非常荣幸地入选EAU大会口头报道环节。整体而言，这项研究以靶免联合作为新辅助治疗，有效筛选药物治疗有效的人群，再序贯放疗联合免疫维持治疗，从而实现保膀胱的治疗策略。本次报道的是最终随访两年的数据，结果非常令人鼓舞。在新辅助治疗阶段，本研究的客观缓解率（ORR）高达91.5%，临床完全缓解（cCR）率高达64.4%。这一结果提示，维迪西妥单抗联合免疫治疗具有非常强效的降期作用，能够减少肿瘤局部负荷，再结合后续治疗，为保膀胱创造了很好条件。

在保膀胱治疗模式下，因无法对所有患者确认是否达到病理完全缓解（pCR），故本研究以cCR作为主要评价指标。cCR包括影像学检查（CT/MRI）阴性、尿脱落细胞学阴性以及经二次电切未发现肿瘤残余（ypT0）。由于cCR无法完全替代pCR，因此我们在后续联合了膀胱放疗，以进一步提高疗效。在联合放疗后，cCR率进一步提升至95.5%，其中2例未达到cCR的患者后续出现远处转移，但局部肿瘤控制良好。因此，对于这种局部控制效果理想的患者，远处转移则是值得进一步深入探讨的问题。

从初步结果来看，维迪西妥单抗联合免疫治疗再序贯放疗的这种综合治疗模式，可以显著提高保膀胱的成功率。在整个人群中，最后一次随访时所有患者均保留了膀胱，膀胱保留率达到100%。从生存数据来看，中位随访时间24.3个月时，中位无事件生存期（EFS）和癌症特异性生存期（CSS）均未达到。12个月和24个月的EFS率分别为92.8%和89.4%，12个月和24个月的CSS率分别为100.0%和94.3%，肿瘤控制情况非常理想。

此外，临床实践中比较关注的另一方面是患者在联合治疗情况下的安全性和耐受性。研究结果显示，≥3级不良事件的发生率仅为12.1%，未观察到治疗相关死亡。常见的不良反应包括肝功能影响、皮疹以及轻度周围神经病变，与既往ADC报道的不良反应基本一致。通过整个研究全程的管理，这些不良反应整体可控。

总而言之，HOPE-03研究进一步提示，维迪西妥单抗联合免疫治疗再序贯放疗的策略，不仅能够显著改善肿瘤缓解率，还能为更多患者实现长期保留膀胱的机会，临床价值显著。

医脉通：本研究获得了较高的保膀胱成功率，离不开基于放疗的综合保膀胱治疗方案的支撑。请您谈谈放疗在MIBC保膀胱治疗中的核心价值与临床意义，以及UC放疗领域的最新进展。

放疗在传统保膀胱治疗中，一直是至关重要的局部根治性手段。既往多采用TMT的保膀胱模式，但该模式最大的局限性在于人群选择较为严苛，通常限定于T2期、无肾积水的患者。而在我国现有的就诊患者中，这类人群占比非常有限，更多局部进展的T3-T4期及淋巴结阳性的患者，其保膀胱需求未能在临床中得到有效满足。

因此，在ADC时代，尤其是当ADC联合免疫治疗能够获得较高的ORR乃至很高的CR率的情况下，如何将这些多种治疗手段进行合理组合，探索新时代下的保膀胱治疗策略，成为我们研究着力探索的核心问题。此外，随着放疗技术的不断进步，以及临床医生对放疗安全性和有效性把控能力的持续提升，根治性放疗在膀胱癌治疗中的作用也日益凸显。我们的研究发现，接受放疗的患者在两个月内膀胱功能均得到了良好恢复，在后期长期随访观察中，也未出现任何严重的不良反应。

医脉通：请您谈谈未来MIBC保膀胱综合治疗领域的发展与探索方向？

保膀胱综合治疗可能是未来5-10年非常热点的问题。在未来MIBC保膀胱的治疗探索中，我认为可能主要分为三个方向。第一，精准分子分型。通过更多的分子标志物来精准筛选患者，针对不同的治疗模式采取个体化的策略，从而选择合适的人群。第二，联合治疗模式。无论是外科手术、放疗，还是靶向治疗、免疫治疗、化疗，单打独斗都很难取得非常理想的结果。因此，未来新型联合治疗模式的探索至关重要，临床应基于不同治疗目的进行综合治疗的选择，以进一步提高临床缓解率，保障患者长期生存，同时兼顾良好的生活质量。第三，优化现有的保膀胱综合治疗路径。目前，已有多项围手术期研究在探索如何筛选适合精准治疗的人群。未来，有望通过更加有效的新辅助治疗筛选患者，并结合精准放疗及全程化管理，从而进一步提升长期保膀胱的治疗目标。

总体来看，以维迪西妥单抗为代表的新型ADC药物及免疫治疗的发展，正在推动MIBC患者的治疗从单一手术为主的模式，逐步转向更加精准、个体化和以保器官功能为导向的综合治疗模式。

MIBC保膀胱治疗之所以成为目前临床研究和基础研究的重点，正是因为它满足了既能够控制肿瘤、又能够保留器官的核心需求。我认为未来该领域的发展方向主要包括以下几个方面。

第一个方向是精准治疗。精准治疗的前提是检测先行，通过分子标志物的检测来进行精准的患者筛选，包括目前明确的HER2、PD-L1、TMB等生物标志物，使患者不仅能够得到有效的治疗，还能实现个体化的精准治疗。

第二个方向是联合治疗的探索。随着药物类型不断丰富，包括各类ADC、PD-(L)1抑制剂及双抗药物的涌现，临床已衍生出多种组合策略，如ADC联合免疫、ADC联合双抗，以及ADC序贯治疗等。这些多模式治疗策略如何优化组合，值得深入探索。此外，全身治疗与局部治疗的联合日益受到关注，例如全身治疗联合放疗、联合介入治疗等。在全身治疗有效的基础上，进一步加强局部治疗的控制，有望为患者带来更好的生活质量和长期生存获益。

第三个方向是进一步优化保留膀胱的综合治疗路径。当前，保留膀胱不再是唯一的路径，其适用人群也不再局限于某一特定人群。未来优化的路径将是用不同的路径去适应不同的人群，以实现最佳的精准化选择。例如，部分患者通过有效的新辅助治疗实现了肿瘤降期，达到部分缓解，这类患者可能不再需要局部根治性手术，而是通过后续的局部放疗来实现根治性治疗。又如，部分患者在新辅助治疗后达到了cCR，是否一定要叠加局部治疗，未来也许可以通过ctDNA、utDNA等分子标志物的检测与监测，来更好地把握局部治疗的介入时机。另外，还有一些患者在新辅助治疗后，可能不适合进行后续的保膀胱治疗，对于这类患者，则应更积极、更果断地介入根治性手术，以获得更好的肿瘤控制。总体而言，精准化、个体化的治疗，是未来UC领域在保膀胱治疗中探索的重点方向。