目前尚无针对KRAS G12D突变的有效治疗手段，该突变约发生于5%的NSCLC患者中。Setidegrasib是一种首创的靶向KRAS G12D的蛋白降解剂，在其首次人体I期临床试验（NCT05382559）中，已显示出可控的安全性及临床活性。研究者在此呈现接受Setidegrasib单药治疗（推荐II期剂量：600 mg静脉注射，每周1次）的额外NSCLC患者的更新数据。

本研究纳入携带KRAS G12D突变且既往接受过标准治疗的局部晚期或转移性实体瘤患者（含NSCLC患者）。主要研究终点为安全性，次要终点包括依据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）及药代动力学特征。依据RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）和药效动力学为探索性终点。

截至安全性数据截止日期（2025年10月9日），共有45例NSCLC患者接受600 mg Setidegrasib治疗，其中女性占62.2%，17/43例（39.5%）为轻度吸烟或不吸烟者。39例疗效可评估患者中，14例（35.9%）为PD-L1阴性肿瘤。患者既往接受全身治疗的中位线数为2（范围：1-5），Setidegrasib的中位暴露持续时间为30.6周。

最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）为输液相关反应（IRRs，77.8%）、恶心（35.6%）及丙氨酸转氨酶升高（28.9%）。所有IRRs均为1-2级，以首次给药后出现的皮疹、瘙痒或荨麻疹最为常见，后续发生率降低。≥3级TRAEs与严重TRAEs的发生率分别为13.3%和6.7%，未发生导致治疗中止或死亡的TRAEs。在至少完成1次基线后影像学评估的患者中，ORR为38.1%（16/42），中位PFS为8.3个月。

在既往接受过治疗的晚期NSCLC患者中，60mg剂量Setidegrasib仍展现出可控的安全性与持久的临床活性，支持其在该人群中开展进一步临床评估。

I期KANDLELIT-001研究（NCT05067283）表明，口服新一代选择性KRAS G12C-GDP共价抑制剂MK-1084单药或联合治疗，在KRAS G12C突变实体瘤患者中表现出可控的安全性与良好的抗肿瘤活性。本研究报告KRAS G12C突变转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）患者的最新研究数据。

1+3组纳入既往接受过至少一线系统治疗的任意KRAS G12C突变实体瘤患者，给予MK-1084单药治疗，剂量为25–800 mg/天。2组纳入初治、PD-L1 TPS≥1%的mNSCLC患者，给予MK-1084 25–400 mg/天联合帕博利珠单抗200 mg，每3周1次。4组纳入初治非鳞状mNSCLC患者，给予MK-1084 50–200 mg/天联合帕博利珠单抗200 mg、卡铂及培美曲塞，每3周1次。主要研究终点为剂量限制性毒性（DLTs）与安全性，次要终点为研究者依据RECIST v1.1标准评估的ORR、DCR及PFS。

截至数据截止日期2025年7月23日，1+3组共纳入146例患者，其中32例（22%）为mNSCLC患者，2组与4组分别纳入87例与46例患者。各组中位研究随访时间分别为27.9个月、14.1个月、14.6个月及12.1个月。2组（MK-1084联合帕博利珠单抗）在肿瘤比例评分≥50%的患者中ORR为92%，相应中位PFS为29个月。

1+3组、2组、4组中3–4级药物相关不良事件发生率分别为10%（15/146）、30%（26/87）及61%（28/46），其中3–4级丙氨酸转氨酶（ALT）升高发生率分别为3%、8%及11%，3–4级天冬氨酸转氨酶（AST）升高发生率分别为3%、9%及9%。2组中1例患者死于药物相关骨髓抑制及血小板减少，4组中1例患者死于药物相关免疫介导性肌炎。

在KANDLELIT-001研究中，MK-1084联合帕博利珠单抗展现出具有临床意义的抗肿瘤活性，其中PD-L1 TPS≥50%的患者ORR超过90%。治疗相关不良事件整体可控，高级别ALT/AST升高发生率低于10%。MK-1084联合帕博利珠单抗的获益-风险比良好，为正在开展的III期KANDLELIT-004研究提供了有力依据。该研究旨在对比一线MK-1084联合帕博利珠单抗与安慰剂联合帕博利珠单抗治疗PD-L1 TPS≥50%的KRAS G12C突变mNSCLC的疗效。