作者：大连医科大学附属第一医院骨科程     孟婷

近年来，椎间盘退变（IVDD）的发生率持续提高，IVDD逐渐成为一种肌骨骼系统的高发疾病。当前IVDD的治疗方法以手术为主，药物疗法方面的研究尚为欠缺。作为椎间盘的主要细胞组成之一，髓核细胞的衰老、凋亡、自噬减退及髓核细胞合成细胞外基质（ECM）的减少等生物学活动变化，便与IVDD的发生发展有关。白藜芦醇（RSV）是广泛存在于在葡萄、苹果、蓝莓、李子和花生等物质中的一种化合物。RSV能通过干预各种信号转导通道，进而影响髓核细胞的衰老、凋亡、自噬及ECM合成等生命活动，进而形成抗机械破坏、抗氧化、抗炎和调控糖代谢等保护效应，从而实现对髓核细胞的保护和恢复，最终实现减缓IVDD发生发展进程的目的。当前RSV对于IVDD诊断方面的研发还处在初级阶段，本文就RSV通过各种信号转导通路来改变IVDD的研究进展而进行综述。

椎间盘的基本结构及IVDD的概述

椎间盘位于2个椎体之间，由位于椎间盘中心的髓核、包绕髓核的纤维环和连接椎体与椎间盘的上下软骨终板构成。由于椎间盘缺乏血管供应，因此其主要通过从椎间盘－椎体界面处的毛细血管扩散获得营养。因此，当营养不足或出现梗阻时，IVDD很容易发生。IVDD严重降低了患者的生活质量，并给家庭和社会带来巨大的经济负担。IVDD的发病原因较为复杂，过度的机械负荷、炎症反应、氧化应激反应、衰老、遗传、代谢紊乱等因素都可能会影响椎间盘的结构，并诱发椎间盘发生广泛的组织形态学变化，例如髓核纤维化、纤维环的结构紊乱等，进而导致椎间盘进一步破坏，最终引起IVDD。而RSV主要是通过抑制髓核细胞的病变，来减缓IVDD的进程。

在承受过度的机械负荷的情况下，髓核细胞内的合成代谢和分解代谢之间的平衡被严重打破，髓核细胞发生凋亡，进而诱发IVDD。炎性因子会促进ECM降解，加快IVDD的发展。当椎间盘内发生氧化应激反应时，活性氧（ROS）会异常积累，导致其产生－清除失衡，引发IVDD。随着年龄的增长，椎间盘的水分减少，其高度随之降低，这也是椎间盘发生退变的原因之一。作为自然衰老过程的一部分，早期或快速的IVDD具有高度遗传性。脂质代谢异常可能会导致动脉粥样硬化，从而减少腰椎区域的血液供应，最终引起IVDD。

RSV的成分及药理作用

RSV是从大花藜芦中提取的一种多酚类植物防御素。RSV广泛分布在在葡萄、苹果、蓝莓、李子和花生等植物中。RSV具有许多生物学功能，包括抗氧化、抗炎症、抗癌及抗衰老等功能，所以RSV在治疗某些疾病方面有着潜在的作用，包括神经退变性疾病、心血管疾病、糖尿病以及椎间盘退变等。RSV对心脏、椎间盘的保护特性与其抗炎和抗氧化的能力有关。在抗癌方面，迄今为止，RSV已显示出对肥胖相关癌症的疗效，如肝癌、胰腺癌、绝经后乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌以及肺癌、皮肤癌和血液恶性肿瘤。在抗衰老方面，RSV可以激活抗衰老基因沉默调节因子同源物1（SIRT1），诱导自噬，从而发挥抗衰老作用，并延长寿命。在疾病治疗方面，RSV通过减少神经炎症和氧化应激，从而对神经退行性疾病产生保护作用。此外，RSV还可以通过调节几种信号通路，主要是SIRT1和腺苷5＇－单磷酸活化的蛋白激酶（AMPK）通路，来改善糖尿病及其并发症。而RSV则能够通过影响髓核细胞的衰老、凋亡、自噬及ECM合成等生命活动，从而减缓IVDD的发生发展。

尽管法国人摄入大量高脂肪的食物，但与饮食习惯相似的美国等国家相比，法国人的心血管疾病发病率却处于较低水平，这一现象与传统的健康饮食理论相悖，故称“法国悖论”。虽然RSV对椎间盘细胞的生物学效应仍不清楚，但可能与以下方面有关。RSV在治愈IVDD方面的作用不仅可能与其抗氧化、抗炎症以及调节糖代谢有关，还可能与多条信号传导通路有着潜在的关联。RSV通过干预多条信号传导通道，从而干预髓核细胞的凋亡、自噬以及细胞外基质的合成等过程。这些髓核细胞凋亡是引起椎间盘发生退化的原因之一。首先，RSV可以通过干预多条信号传导通路，进而减缓髓核细胞的凋亡。其次，自噬也是一种细胞内的消除与恢复机制，能够消除损伤的细胞器和蛋白质聚集物，从而实现保持椎间盘的健康状态的目的。最后RSV还可以通过调节ECM的合成，进而影响IVDD的进展。ECM的正常水平对于维持椎间盘正常的结构与功能而言，有着关键的作用。RSV可以使ECM的合成维持在正常水平，从而降低或避免椎间盘的损伤。总之，RSV在多方面都体现出潜在的益处，对包含IVDD在内的各种病症都有着治疗潜力，因此需要开展更加深入的科学研究，以便更好地了解其作用机理及其在各种疾病状况下的实际效果。

RSV治疗IVDD的机制

延缓髓核细胞的衰老     在衰老过程中，椎间盘会经历结构、生物化学、生物力学和功能变化，这些变化可能会导致腰痛和其他脊柱相关病理。髓核细胞的老化是IVDD的原因之一，而RSV可以通过减缓髓核细胞的衰老，从而减缓IVDD。Xu等通过研究发现，超负荷机械压缩会诱发人细胞髓核中的氧化应激、线粒体功能障碍和衰老。Wu等检测了机械应激诱导的衰老髓核细胞中Periostin和核因子－κB／p65（nuclearfactorκB／p65，NFκB／p65）的表达，结果表明，它不仅在转录上被NFκB／p65上调，而且通过激活NFκB促进髓核细胞的分解代谢，因此，异常应激可通过骨膜蛋白和NFκB正、负反馈途径调节髓核细胞的衰老过程。Buckley等利用高强度的机械压缩应力，制备髓核细胞损伤模型。与正常的髓核细胞比较，该模型出现了明显的老化。他们通过RSV干预的方式，并进行了试验，结果证明RSV在机械应力下，以浓度依赖方式降低活性氧自由基的形成并降低NFκB信号转导通道的活性，从而降低髓核细胞的衰老进程。这使缓解高强度的机械压缩应力损伤来治疗IVDD成为可能。氧化应激损伤也可以引起髓核细胞衰老。Jiang等研究发现，高强度压迫可通过增加ROS的产生和NFκB通路的活性，从而显著加速髓核细胞的衰老进程，而RSV可在一定程度上降低ROS的产生和NFκB通路的活性，从而减缓髓核细胞的衰老。Wang等利用高糖诱导制备髓核细胞损伤模型。与正常髓核细胞比较，该模型出现明显的老化，其研究结果证明PI3K／Akt信号转导通路被RSV刺激后，由高糖所产生的髓核细胞凋亡的表现会有所改善。因此，通过深入探究氧化应激损伤机制及RSV等分子的保护作用，有望开发更有效的策略来干预髓核细胞衰老过程，改善由高糖导致的椎间盘退行性变。

Li等研究发现，RSV能够减轻由炎症环境诱导而发生的体外髓核细胞的衰老。Yan等发现，circ＿0134111过表达通过抑制miR578促进IVDD，miR578又诱导髓核细胞中的炎症和ECM降解。在退行性椎间盘中，促炎性细胞因子肿瘤坏死因子－α（TNFα）、白细胞介素（IL）1α、IL1β和IL6的表达更高，这些细胞因子促进ECM降解、趋化因子产生和细胞表型的改变，最终导致IVDD。RSV、circRNA以及促炎性细胞因子在IVDD中的作用是当前研究的热点和难点。通过深入研究这些分子的作用机制和网络关系，有望为IVDD的治疗提供新的思路和方法。

抑制髓核细胞的凋亡      在IVDD发生发展的进程中，会出现细胞凋亡增加的现象。RSV能够减少各种因素引起髓核细胞坏死，这些因素主要包括强烈的机械压缩应力、高糖、炎性因子及氧化应激损伤等。各种机械应力可诱导髓核细胞凋亡，进而引发椎间盘退变。RSV有可能延缓机械压缩应力诱导的髓核细胞衰老。Zhang等利用高强度的机械压缩应力，制造髓核细胞损伤模型。与正常髓核细胞比较，该模型的凋亡增加且细胞外调节蛋白激酶（ERK）1／2信号转导通道被活化，采用RSV进行干预，结果证明RSV能够控制髓核细胞凋亡并控制ERK1／2信号转导通路。这一发现为IVDD的治疗打开了全新的视角，对此需要更加深入地研究，以便更透彻地掌握其功效机理以及潜在的医学应用价值。

氧化应激是由自由基的产生与清除之间的平衡失调所引起的，平衡的打破会导致细胞受损，进而对整个生物体产生影响，诱发各种疾病，如IVDD。RSV可以减轻氧化应激下的线粒体功能障碍和细胞凋亡，并可能延缓IVDD的进展。ROS代谢主要由锰超氧化物歧化酶（MnSOD）调节，MnSOD是一种重要的抗氧化酶。RSV可以增强线粒体生物学功能，可能是通过以AMPK／SIRT1非依赖性方式使MnSOD功能障碍正常化，从而发挥其抗氧化作用，因此提高MnSOD的表达或活性可能是RSV改善IVDD的重要靶点，为通过缓解氧化应激损伤来治疗IVDD提供了方向。随着年龄的增长，IL1β和TNFα等炎性因子的水平上调，诱导ECM降解，加重IVDD的进程。炎症反应直接参与IVDD的进展，RSV能够通过抑制炎症反应，进而减缓IVDD的进程。炎症反应直接参与IVDD的进展。RSV联合17β－雌二醇可以通过磷脂酰肌醇3－激酶／蛋白激酶B（PI3K／Akt）通路减少IL1β诱导的髓核细胞凋亡。未来，需要更多研究来验证RSV在治疗IVDD方面的效果，并探索其与其他药物的联合应用，为IVDD治疗开辟新途径。

激活髓核细胞的自噬     当细胞内营养缺乏时，细胞能够通过启动自噬，生成营养物质和热能，以保证细胞能够存活。自噬的激活可以改善IVDD的进展。高强度机械压缩应力会对椎间盘造成损伤，通过自噬降解受损成分可能是应对机械过载的重要方法。促进髓核细胞自噬是一种细胞自我保护机制，可清除受损或衰老的细胞器。而RSV能够通过激活髓核细胞的自噬，来缓解高强度机械压缩应力对椎间盘的损伤。氧化应激诱导的线粒体功能障碍和髓核细胞凋亡在IVDD的发生发展中起着至关重要的作用。线粒体功能障碍增加了ROS的产生，过量的ROS通过调节基质代谢、促炎性表型、自噬、衰老和椎间盘细胞的凋亡来激活IVDD。Nrf2是RSV上调GSH合成的间接靶点，Nrf2／Keap1／ARE通路在抗氧化防御系统中至关重要，Nrf2不仅参与抗氧化，而且还与自噬有关。这两种能力协同形成正反馈来抵御ROS和延缓IVDD的进展。RSV可有效下调促炎酶和基质降解酶的mRNA表达，这对于RSV抑制髓核细胞中的炎症至关重要。RSV给药控制了WNT／β－catenin通路以及相关的炎症改变，从而减轻了IVDD。RSV通过下调促炎酶和基质降解酶的mRNA表达，有效抑制了髓核细胞中的炎症，这是其在治疗IVDD中的重要作用机制之一。同时，RSV还能控制WNT／βcatenin通路，进一步减轻相关炎症改变和IVDD症状。这显示了RSV在治疗IVDD方面的巨大潜力。未来，将会有更多关于RSV作用机制的研究，特别是其在分子层面的具体作用方式和与其他信号通路的交互作用。此外，RSV与其他药物的联合应用也值得探索，以寻求更有效的治疗方案。

促进髓核细胞合成ECM     将ECM的含量维持在正常水平，对椎间盘正常功能具有重要的意义。IVDD患者会发生ECM合成减少、降解增多的状况，从而引起ECM浓度下降，打破了ECM含量的均衡，加剧了椎间盘的退变进程。高强度的机械压缩应力会损伤髓核细胞，导致髓核细胞合成的ECM减少。而RSV可以在一定程度上提高ECM的合成水平。

高强度机械压迫可使ECM含量严重下降，而RSV处理可使ECM蛋白多糖含量、生化成分（糖胺聚糖和羟脯氨酸）和合成代谢因子（SOX9、聚集蛋白聚糖和胶原Ⅱ）含量增加。当椎间盘受到异常的机械应力时，会加速ECM降解和IVDD的发生发展。机械应力会对椎间盘中间充质干细胞的存活产生较大影响，进而引起椎间盘发生退变。RSV可以促进髓核细胞合成ECM，缓解氧化应激引起的ECM含量减少。ECM分解也会受到炎性反应的影响。其中MMP是导致分解ECM的重要因素之一。Kang等发现用雷帕霉素（一种经典的自噬激活剂）处理大鼠髓核细胞可以有效地防止由炎症因子（如IL1β和TNFα）诱导的ECM降解。在退变的椎间盘中，细胞释放大量促炎性细胞因子，并伴有进行性程度的变性和疼痛发展，其中TNFα、IL1β、IL6和IL17最为突出，而RSV可抑制TNFα等炎性因子的表达，从而抑制椎间盘发生退变。由此可见，RSV在调控IVDD中炎性细胞因子的表达上展现出潜力，将RSV投入应用有望成为减缓IVDD进程及疼痛发展的新策略。然而，将RSV应用于实际治疗还需进一步的临床研究和验证，以确保其安全性和有效性。

不足与展望

目前关于RSV在改善IVDD方面的研究虽然已经取得了一些进展，但是髓核细胞的体外培养通常在有氧环境中进行，然而实际情况下，髓核细胞在体内生存的环境是低氧的。这一差异可能会对实验结果产生一定的影响，因此需要更好地模拟体内环境以便更准确地研究RSV对IVDD的作用。除此之外，目前的研究主要集中在髓核方面，RSV对纤维环和软骨终板的影响还有待系统研究。总的来说，高强度的机械压缩应力、氧化应激反应产生的氧化自由基、炎性因子以及高糖、遗传异常、代谢改变等因素都可能引发IVDD，对人们的生活产生不利影响。RSV可以通过多条信号转导通路影响髓核细胞的各项生命活动，从而在一定程度上保护和修复髓核细胞。因此，RSV在治疗IVDD方面具有较高的研究价值，这一点是不言而喻的。未来的研究应该侧重于深入探讨这些问题，以便更好地理解RSV对IVDD的潜在治疗作用。综上所述，RSV在治疗IVDD方面具有广阔的研究前景。未来的研究应侧重于优化实验条件，深入探讨RSV的作用机制，为IVDD的治疗提供新的思路和策略。

来源：中国骨伤2026年2月第39卷第2期