首个TSLP单抗获批：特泽利尤单抗双适应症落地，重度哮喘与鼻息肉治疗迈入“上游干预时代”
在以2型炎症为核心机制的气道疾病领域，生物制剂治疗已逐步改变重度哮喘及慢性鼻窦炎
伴鼻息肉（CRSwNP）的治疗格局。然而，在真实世界中，仍有相当比例患者存在症状控制不佳、急性发作频繁或反复手术等问题，提示当前治疗策略仍有进一步优化空间。今日，特泽利尤单抗获NMPA批准上市，适应症覆盖重度哮喘及慢性鼻窦炎伴鼻息肉。作为靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的单克隆抗体，其在两个2型炎症相关疾病中的同步获批，也意味着“上游炎症阻断”策略正式进入国内临床实践。
胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）是由气道上皮细胞释放的关键“报警素”，在炎症反应的早期阶段被激活，并参与驱动多种炎症细胞及信号通路的启动与放大。在哮喘及慢性鼻窦炎伴鼻息肉等以气道炎症为核心的疾病中，TSLP被认为是连接外界刺激与免疫反应的重要起始环节。特泽利尤单抗通过靶向TSLP，实现对炎症级联反应上游环节的干预。基于其作用位置的特点，一方面可在炎症反应早期阶段进行阻断，从源头减少炎症信号的持续放大；另一方面，其影响范围覆盖多条炎症相关通路，为在不同炎症表型人群中实现更广泛的疾病控制提供了机制基础。从治疗策略角度看，这一“上游干预”的特点，为气道慢性炎症疾病的管理提供了新的切入点，也为后续临床探索更早期介入及更长期控制奠定了基础。
特泽利尤单抗在重度哮喘中的核心证据之一来自Ⅲ期NAVIGATOR study。该研究纳入1061例既往接受中高剂量吸入糖皮质激素联合其他控制药物仍未控制的患者，结果显示：特泽利尤单抗组年化哮喘急性发作率（AAER）为0.93，而安慰剂组为2.10，率比0.44（95%CI 0.37–0.53，P<0.001），对应急性发作风险下降56%。在基线血嗜酸性粒细胞计数<300 cells/μL人群中，AAER分别为1.02与1.73，率比0.59（95%CI 0.46–0.75，P<0.001），提示疗效并不依赖于高嗜酸性炎症状态。在肺功能及症状控制方面，第52周时支气管扩张前FEV1较基线改善0.23L，对照组为0.09L，组间差异0.13L（95%CI 0.08–0.18，P<0.001）；ACQ-6评分改善分别为-1.55与-1.22，组间差异-0.33（95%CI -0.46至-0.20，P<0.001）；AQLQ评分改善分别为1.49与1.15，组间差异0.34（95%CI 0.20–0.47，P<0.001）。针对亚洲人群的Ⅲ期DIRECTION study进一步验证了这一结论。研究纳入400例患者，结果显示：总体人群AAER下降74%（95%CI 61%–83%，P<0.001）；在嗜酸性粒细胞<300 cells/μL人群中仍下降60%（95%CI 31%–77%）。同时，第52周FEV1组间差异为0.24L（95%CI 0.16–0.32），ACQ-6、AQLQ及症状评分亦均显著改善（均P≤0.001）。安全性方面，两项研究均显示，特泽利尤单抗不良事件发生率与安慰剂组总体相当，未观察到新的安全性信号。
在CRSwNP适应症中，关键证据来自Ⅲ期WAYPOINT study。该研究纳入408例重度未控制患者，在标准治疗基础上比较特泽利尤单抗与安慰剂的疗效。在共同主要终点方面，第52周时鼻息肉评分（NPS）组间差为-2.07（95%CI -2.39至-1.74，P<0.001），鼻塞评分（NCS）组间差为-1.03（95%CI -1.20至-0.86，P<0.001）。且该获益是从第一次治疗后即显现，并一直持续到52周。在关键次要终点方面，特泽利尤单抗同样显示出显著获益：显著改善患者嗅觉，嗅觉丧失评分组间差为-1.00（95%CI -1.18至-0.83，P<0.001）；显著改善患者生活质量，SNOT-22评分组间差为-27.26（95%CI -32.32至-22.21，P<0.001）；Lund-Mackay CT评分组间差为-5.72（95%CI -6.39至-5.06，P<0.001）；总症状评分组间差为-6.89（95%CI -8.02至-5.76，P<0.001）。更具临床意义的是对后续治疗需求的影响：鼻息肉手术指征发生率在特泽利尤单抗组为0.5%，安慰剂组为22.1%，HR 0.02（95%CI 0.00–0.09）；系统性糖皮质激素使用率分别为5.2%与18.3%，HR 0.12（95%CI 0.04–0.27），均P<0.001。安全性方面，该研究显示其耐受性良好，安全性特征与哮喘适应症中观察到的结果一致。
重度哮喘与慢性鼻窦炎伴鼻息肉在发病机制上均以气道炎症为核心，临床中两者亦常呈现共病状态。既往研究提示，上下气道在解剖结构与免疫反应上具有连续性，多种炎症介质可在不同部位发挥作用，形成相互影响的疾病过程。特泽利尤单抗靶向的TSLP作为气道上皮来源的关键炎症因子，在上述疾病中均参与炎症反应的启动与放大过程。基于这一共同机制，其在不同气道炎症相关疾病中的疗效表现，体现出一定的一致性。从临床角度看，此次同时获批两项适应症，使得针对气道炎症相关疾病的治疗选择在机制层面进一步拓展，也为伴有多部位气道受累的患者提供了新的干预可能。特泽利尤单抗在中国获批重度哮喘与慢性鼻窦炎伴鼻息肉两大适应症，为2型炎症相关气道疾病治疗提供了新的机制选择。现有研究显示，其不仅能够显著降低哮喘急性发作、改善肺功能与症状控制，还可在CRSwNP中减少鼻息肉负荷、改善生活质量，并显著降低手术及系统性激素使用需求。随着后续真实世界数据的积累，其在不同炎症表型人群中的应用定位及长期获益仍有待进一步明确，但其所代表的上游炎症阻断策略，正在为气道慢性炎症疾病管理提供新的方向。1.Menzies-Gow A, et al. Tezepelumab in Adults and Adolescents with Severe, Uncontrolled Asthma. N Engl J Med. 2021;384:1800-1809.2.Yang X, et al. Tezepelumab in Adults With Severe Asthma in Asia (DIRECTION). J Allergy Clin Immunol Pract. 2025.3.Lipworth B, et al. Tezepelumab in Adults with Severe Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps. N Engl J Med. 2025.
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