HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的循证医学演进，恰如一部靶向治疗升级的编年史。

2012年，CLEOPATRA研究^[1]结果的公布彻底改变了HER2阳性乳腺癌的自然病程。在这项里程碑式研究中，多西他赛联合曲妥珠单抗与帕妥珠单抗（THP方案）将mPFS提升至18.5个月，mOS首次突破4年大关。自此，曲帕双靶联合紫杉类化疗成为全球公认的一线标准方案，十余年来无人撼动。

2022年，由中国研究者领衔的PHILA研究^[2]公布结果，证实了在曲妥珠单抗基础上联合小分子TKI吡咯替尼及多西他赛，mPFS达到22.1个月（研究者评估），HR=0.44的惊艳数据为中国患者提供了又一高效选择。

DB09研究的出现，则为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了新的治疗曙光。2025年DB09研究^[3]公布的结果显示，德曲妥珠单抗（T-DXd）联合帕妥珠单抗组的mPFS达到40.7个月，较THP对照组的26.9个月显著延长，疾病进展或死亡风险降低44%（HR=0.56，P<0.00001）。更值得关注的是，亚组分析显示无论患者激素受体状态、PIK3CA突变与否，甚至新发转移还是早期复发，T-DXd联合方案均呈现一致获益。客观缓解率（ORR）达85.1%，中位缓解持续时间（DoR）长达39.2个月。这些数据不仅刷新了既往未在晚期阶段接受过系统治疗/接受≤1线内分泌治疗的HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的获益纪录，更首次将mPFS推高至3年以上的新维度。值得注意的是，T-DXd在脑转移患者中同样展现出显著优势。DB系列研究分析及真实世界数据表明，T-DXd对于HER2阳性乳腺癌脑转移病灶具有优秀的控制能力。

疗效的提升必须置于安全性的天平上衡量。DB09研究^[3]中，T-DXd联合帕妥珠单抗的严重不良事件发生率为27%，与THP组的25.1%基本相当。但需要关注的是，T-DXd组间质性肺病（ILD）的发生率为12.1%，但绝大多数为1-2级。这提示临床应用中须建立监测体系，对患者进行充分的风险告知和定期随访。

相比之下，PHILA研究的腹泻发生率较高，但多为可控；CLEOPATRA方案的血象抑制和神经毒性发生率相对较高。三种方案各有其安全性特征，也为个体化选择提供了依据。

DB09研究结果的公布，并不意味着THP方案的基石地位被取代，而是开启了HER2阳性晚期乳腺癌分层而治的多元时代。

T-DXd联合帕妥珠单抗无疑将成为大多数HER2阳性晚期乳腺癌患者的另一推荐。40.7个月的mPFS意味着既往未在晚期阶段接受过系统治疗/接受≤1线内分泌治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者可以获得超过3年的疾病控制，这对于追求长期生存的晚期患者而言意义重大。特别值得强调的是，DB09研究中T-DXd联合帕妥珠单抗组有58例患者实现了完全缓解（CR），而THP组仅为33例，完全缓解患者数量近乎翻倍。这意味着更多患者有望达到影像学上无病灶迹象的状态，为追求长期生存乃至“临床治愈”奠定了坚实基础。尤其对于脑转移患者，T-DXd的血脑屏障穿透能力和颅内病灶控制优势使其成为优选方案^[3]。

关于脑转移治疗，既往认为小分子TKI具有独特优势，但DB09研究的亚组分析显示，T-DXd联合帕妥珠单抗对于基线存在脑转移的患者同样呈现显著获益。既往公布的DESTINY-Breast12研究^[4]进一步证实，T-DXd单药治疗活动性/稳定期HER2阳性脑转移患者，中枢神经系统客观缓解率（CNS-ORR）可达71.7%。这一发现颠覆了传统认知：ADC药物凭借其高效的系统控制能力，在脑转移患者中同样可以交出优异答卷。因此，对于伴有脑转移的患者，T-DXd联合方案绝非禁忌，反而应当成为优先考虑的选择之一。

然而，THP方案作为经典选择，其临床价值依然不可替代。对于肿瘤负荷不重、疾病进展相对惰性的患者，THP方案能够提供高效且成熟的治疗选择。对于既往在（新）辅助治疗阶段未使用过曲帕双靶的患者，THP方案仍是强有力的初始治疗选项。此外，分子特征也可能指导选择：PIK3CA野生型或HER2无异质性的患者，从THP方案中获益可能更为充分。在经济因素、药物可及性、对ADC安全性存在顾虑（如既往有肺部疾病史）的情况下，THP方案依然是可靠的基础方案。

小分子TKI联合方案（如PHILA研究方案）同样是一线治疗的重要选择。吡咯替尼等小分子TKI能够透过血脑屏障，对于基线存在脑转移或脑转移高风险患者具有独特优势，可与T-DXd形成双重选项。此外，对于ADC药物可能存在耐药机制的患者，作用机制完全不同的TKI也构成了后续治疗的“战略预备队”。可以预见，在ADC药物广泛用于一线治疗后，小分子TKI在二线及后线治疗中的地位或将更加凸显。

因此，一线治疗的选择不再是简单的“谁替代谁”，而是基于患者特征、疾病状态、分子标志物的精准匹配。临床医生需要在充分评估患者个体情况的基础上，做出最适宜的决策。

DB09研究的成功打开了新的大门，但也带来了新的追问。

第一，生物标志物指导精准治疗。面对T-DXd、THP、TKI三类高效方案，如何实现更精准匹配？我们需要深入探索HER2表达丰度、HER2异质性、PIK3CA突变、ctDNA等分子特征对疗效的预测价值。

第二，ADC的排兵布阵问题。如果一线使用T-DXd，一线进展后二线如何选择？是换用作用机制完全不同的TKI，还是尝试T-DM1或其他新型ADC？这些问题的答案将直接影响全程治疗策略的制定。

第三，T-DXd长期维持策略。随着T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌一线PFS突破40个月，长期用药的管理成为现实问题。T-DXd的长期维持治疗是否可持续获益？最佳治疗持续时间是多久？能否在深度缓解后转为降阶梯维持？这些问题亟待真实世界数据和前瞻性研究给出答案。

第四，治愈导向的综合治疗探索。晚期乳腺癌正在向“慢病化”甚至“临床治愈”迈进。对于寡转移患者，是否应该在ADC全身治疗有效的基础上，积极介入局部治疗（手术、放疗），争取无瘤状态？这种“全身系统治疗+局部巩固”的整合模式，值得前瞻性研究验证。

结语