绝大多数人群都曾感染过爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr virus，EBV），这种几乎普遍存在的病原体会在人体内持续存在。虽然对大多数人无害，但 EBV 与自身免疫性疾病之间的关联早已明确。最新研究首次从机制层面证实，EBV 可通过将原本静止的自身反应性B细胞重编程为活化的致病性抗原呈递细胞，从而刺激系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的自身免疫反应。

       EBV 是人类最常见的病毒之一。通常在儿童期以轻度或无症状形式出现，到成年时95%的人群都曾感染过。该病毒最初感染口咽部上皮细胞后，会将初始B细胞作为攻击目标，使其转化为记忆B细胞。这些细胞通过启动生存修饰机制来逃避免疫系统检测，从而实现终身潜伏感染。病毒在免疫系统功能减弱、B细胞活化或浆细胞分化等触发因素作用下重新激活前，一直处于休眠状态。

       关于EBV 作为自身免疫增强剂的有力证据来自多发性硬化症。美国一项纵向研究表明，感染 EBV 后多发性硬化症风险增加32倍。在自身免疫性风湿病中，系统性红斑狼疮（SLE）发病或发作期间可观察到 EBV 感染的血清学证据及裂解性再激活。然而，自身免疫疾病的低患病率与 EBV 感染的普遍性难以调和；易感个体中可能存在复杂的基因-环境相互作用。 

       EBV 与自身免疫疾病之间的机制联系仍不明确；生物学和技术挑战阻碍了研究进展。EBV 具有复杂的生命周期，且仅存在于少量B细胞中，这使得 EBV + B细胞难以分离和研究。为克服这些挑战，Shady Younis及其同事开发了一种新的EBV特异性单细胞RNA测序平台，用于检测11例SLE患者和10例健康对照者血液中的 EBV + B细胞。在SLE中，每400个B细胞中就有1个（主要为CD27+ CD21low记忆B细胞）携带休眠的 EBV 病毒基因组，而健康对照者中这一比例为1/10000。研究发现，病毒用于B细胞永生化的转录因子EBNA2会发生转换在众多通常处于静息状态的促炎基因上，导致自身反应性B细胞重编程为致病性抗原呈递细胞，这些细胞能够引发级联性自身免疫炎症反应，从而产生抗核抗体并导致系统性红斑狼疮（SLE）发作。尽管该技术的研究成果尚处于初级阶段，但这些令人振奋的发现为 EBV 在SLE中的作用提供了潜在的机制基础。在其他环境中重复这项小型单中心研究的结果至关重要。

       阐明 EBV 通过分子模拟、B细胞重编程、宿主或病毒遗传因素等机制增强系统性红斑狼疮（SLE）自身免疫反应的机制，对于发现新的治疗策略至关重要。B细胞靶向疗法在风湿病学领域已应用超过20年。B细胞生长因子抑制剂贝利尤单抗获准用于SLE治疗，但并非对所有患者有效。新一代抗CD20抗体奥妥珠单抗于2025年10月获美国FDA批准用于狼疮性肾炎治疗，目前正在进行SLE的III期临床试验。利用嵌合抗原受体T细胞疗法进行B细胞清除在难治性SLE中已显示出早期积极结果。将针对 EBV 相关癌症开发的疗法（如 EBV 特异性T细胞疗法）重新应用，在多发性硬化症探索性研究中已显现一定获益；该领域的进展也可能适用于SLE。

     疫苗可能成为预防和治疗的关键途径。目前尚无获批的 EBV 疫苗，但疫苗研发进展带来了新希望。针对 EBV 的新型mRNA疫苗已在多种临床试验中进行，旨在治疗EBV相关癌症和早期多发性硬化症。一种既能预防感染或传播、又能抑制过度免疫激活、并在原发感染期间降低病毒载量的 EBV 疫苗，最终可能减少易感个体的自身免疫性疾病发病率。然而，在预防性治疗中，要证明系统性红斑狼疮（SLE）等罕见疾病的有效性可能颇具挑战。将 EBV 视为SLE自身免疫的关键驱动因素，为优化该疾病的治疗策略提供了契机。将机制性证据转化为有效且精准的治疗方案，为SLE患者带来了希望，而改善预后正是这项创新的核心目标。

参考文献