套细胞淋巴瘤（MCL）是一种以t(11;14)(q13;q32)易位为遗传学特征的B细胞淋巴瘤，其临床表现与预后异质性显著。尽管治疗手段不断进步，但高危患者的识别与有效管理仍是当前的核心难题。本文基于2025年发表于Hematological Oncology（IF：3.9）的一篇综述¹，系统梳理了MCL风险评估体系的演进历程，揭示了其从静态预后分层迈向动态、个体化风险管理的明确趋势，着重剖析了分子标志物、新型分层工具及微小残留病（MRD）动态监测在临床决策中的整合作用，旨在梳理当前全面风险评估的关键维度，并展望整合多维度信息以实现个体化精准治疗的未来路径¹。

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种B细胞恶性肿瘤，以特征性的t(11;14) (q13;q32)易位为遗传学标志，其临床病程具有高度异质性。近年来，日益精准的MCL风险分层不断挑战着常规治疗范式，引领临床实践向个体化方向深入发展。

MCL的临床异质性，在很大程度上源于常规型（cMCL）与非淋巴结型（nnMCL）这两种亚型在生物学本质上的差异。nnMCL约占病例的10%-20%，多具备IGHV突变、SOX11阴性等分子特征，并常以白血病伴脾肿大为临床表现。然而，尽管已引入L-MCL16检测和基于纳米弦技术的MCL35增值特征分析来辅助识别nnMCL，但目前临床上仍缺乏可靠、统一的鉴别标准。

cMCL的临床行为呈现高度异质性，因此全面的基线评估对识别高危疾病（HRD）至关重要。细胞形态学检查有助于区分经典MCL与更具侵袭性的多形性和母细胞变异型。MCL国际预后指数（MIPI）依据年龄、体能状态、血清乳酸脱氢酶和白细胞计数，将患者划分为三个风险组。结合Ki-67≥30%可进一步细化为MIPI-c，形成四个风险组，其5年总生存（OS）率介于85%至17%之间。最新证据提示，将Ki-67阈值提升至50%可能具有更强的预后判断价值。此外，中枢神经系统（CNS）受累也是HRD的标志之一，其与母细胞形态、B症状、乳酸脱氢酶升高、东部肿瘤协作组体能状态（ECOG-PS）≥2及高MIPI评分等因素相关。

TP53基因异常（突变或17p缺失）是MCL的核心生物学危险因素，可导致细胞周期调控、凋亡、DNA修复及衰老等多重功能失调。TP53异常常伴随侵袭性特征，如母细胞/多形性组织学、高Ki-67指数与复杂核型，并明确与不良预后相关。TP53突变在MCL患者中总体发生率约为10%，其明确的不良预后价值已在多个大型临床试验队列中得到验证，如北欧淋巴瘤组的MCL2/MCL3试验和FIL的MCL0208试验。即使在诊断24个月后进展、通常预后相对较好的患者亚组中，TP53突变仍持续提示不良结局。

目前，TP53突变负荷的在MCL中的预后意义尚未明确，不同研究结果存在差异。此外，少数在外周血中检测到的TP53突变可能源自髓系克隆性造血，其临床意义亦不明确。免疫组织化学检测p53蛋白表达作为TP53突变的替代标志物，其应用价值仍存争议。尽管已有研究证明p53高表达与TP53错义突变存在部分关联，但由于免疫组织化学检测无法覆盖所有突变类型且可重复性有限，通常仅推荐在无法进行DNA测序时参考使用。有研究报道，p53高表达（>50%）与高MIPI-c结合可识别出无进展生存期（PFS）和OS更差的MCL患者群体。除TP53突变外，CDKN2A（p16）与TP53基因缺失也对患者的OS及无失败生存期（TTF）具有独立的不良预后价值，且该影响与是否接受高剂量阿糖胞苷诱导治疗无关。

多项临床试验已证实CDKN2A/B基因缺失对MCL的不良预后影响，且其与TP53缺失并存时呈现显著的叠加效应。基因组复杂性（通常以拷贝数变异[CNAs]数量衡量）同样与较短的OS显著相关。具体而言，符合复杂核型定义（即存在≥3个不相关的染色体异常，不包括t(11;14)）的患者，其中位OS显著短于非复杂核型患者（4.5年 vs. 11.6年；p < 0.01）。此外，MYC基因的扩增或易位也与不良预后相关。值得注意的是，TP53与MYC异常的不良预后效应，可能独立于基因组复杂性而单独存在。

随着对MCL遗传背景认识的深化，将分子特征整合至MIPI、MIPI-c等传统预后指数中，已成为进一步细化风险分层的重要方向。一种结合了MIPI评分、KMT2D突变及TP53异常状态的MIPI-遗传评分，能够识别出4年PFS率与OS率分别仅为11%与45%的高危人群。通过纳入4个特异性CNAs构建的的MIPI-go评分，也进一步优化了风险分层效力。尽管这类新型分子评分尚需在更大规模的患者队列中加以验证，但它们无疑代表了MCL风险分类的前沿发展方向。

治疗TP53突变型MCL仍是目前临床上面临的主要难题。TRIANGLE试验显示，在标准免疫化疗联合伊布替尼后进行自体造血干细胞移植（ASCT），可显著改善p53表达阳性患者的TTF。然而，在SHINE和ENRICH试验中，针对具有高危MIPI、TP53突变和母细胞组织学特征的患者以及老年，在常规方案基础上加用伊布替尼并未带来明确的PFS获益。

如今，针对高危MCL的治疗研究正朝着更前沿的方向发展，一项正在开展的CARMAN试验，旨在比较化疗免疫治疗联合BTKi短期诱导治疗后序贯brexucabtagene autoleucel与标准治疗方案在具有高危分子遗传特征（MIPI-c高-中危或高危/TP53突变/免疫组化显示p53过表达）患者中的疗效。

随着MRD检测在MCL中展现出显著的预后预测价值，其临床重要性日益受到关注。目前MRD检测主要采用依据EuroMRD指南标准化的实时定量PCR技术，中位灵敏度可达10⁻⁵，能够在大约80%的患者中检出BCL1或IGH易位等标志性分子异常。近年来，基于二代测序的技术（包括基于免疫球蛋白和基于靶向捕获的方法）已逐渐应用于外周血或骨髓标本的MRD监测。MRD的预后意义在MCL Younger和MCL Elderly这两项大型国际III期试验中得到充分验证。研究证实，诱导治疗后获得分子学缓解的患者，其缓解持续时间显著优于MRD阳性者。FIL MCL0208试验进一步明确了MRD阳性对疾病进展的影响，并提出结合连续MRD检测与MIPI评分的时变动力学模型，可更有效地实现风险分层与治疗指导，优于单时间点的MRD评估。MRD状态尤其在诱导治疗结束时具有关键决策价值，可用于识别能够从利妥昔单抗维持治疗中获益的患者。欧洲MCL老年试验的相关分析显示，诱导后MRD阴性患者接受利妥昔单抗维持治疗，可显著延长缓解持续时间与OS；而对于MRD阳性患者，维持治疗的获益则较为有限，该结果也与FIL MCL0208试验中关于来那度胺维持治疗的数据相一致。

目前，针对MRD阳性患者的强化治疗策略仍在探索中。例如，ELDERLY R2试验中采用的利妥昔单抗联合来那度胺维持方案，并未改善诱导后MRD阳性患者的预后。而正在进行的TRIANGLE试验数据将进一步探讨伊布替尼维持治疗在该类患者中的作用。