ASTRUM-LC01研究²是一项单臂、多中心Ⅱ期临床研究，也是由研究者发起的IIT研究，旨在探索斯鲁利单抗用于同步放化疗后未进展LS-SCLC患者巩固治疗的疗效与安全性。此次ELCC公布的结果显示，经过中位29.4个月随访，在使用斯鲁利单抗巩固治疗后，缓解程度进一步加深，总体客观缓解率(ORR)仍为100.0%，CR率进一步提高，从10.9%提高到29.1%，近1/3患者实现肿瘤完全缓解。从斯鲁利单抗巩固治疗开始计算，中位无进展生存期（mPFS）达到27.5个月，1年和2年PFS率分别为63.6%和54.0%；总生存期（OS）虽然目前尚未成熟，但1年和2年OS率分别达到92.7%和78.9%，延续了斯鲁利单抗在小细胞肺癌中的卓越疗效。研究结果提示，在完成Hypo-cCRT后序贯免疫巩固治疗，可以维持较为持久的疾病控制。

同时，由于ASTRUM-LC01是一项单臂Ⅱ期研究，因此进一步选取了我中心牵头的一项Ⅲ期研究中接受Hypo-cCRT的前瞻性队列作为历史对照，并通过逆概率加权（IPTW）方法进行了统计学对比。结果显示，与单纯Hypo-cCRT相比，序贯斯鲁利单抗巩固治疗的PFS也显著改善（HR=0.60，95%CI 0.41–0.90，P=0.014）；在OS方面同样观察到显著获益，HR=0.48，95%CI 0.27–0.85，P=0.011。这意味着，在大分割同步放化疗基础上序贯斯鲁利单抗巩固治疗，可能进一步降低疾病进展和死亡风险，为患者带来额外生存获益信号²。

这一治疗模式安全性整体可控，研究中未观察到5级治疗相关不良事件，3–4级免疫相关不良事件发生率为21.8%，3–4级放射性肺炎和放射性食管炎发生率分别为7.3%和1.8%。整体来看，不良事件谱与既往放化疗后免疫巩固治疗相关毒性总体一致，大多数事件均处于可管理范围内²。

总体而言，ASTRUM-LC01研究是LS-SCLC领域较早开展的PD-1抑制剂斯鲁利单抗用于巩固治疗的重要研究探索，结果提示，Hypo-cCRT后序贯斯鲁利单抗巩固治疗不仅具有可接受的安全性，也展现出明确的疗效改善信号。这为LS-SCLC综合治疗策略的进一步优化提供了重要依据，也为后续更高循证等级的随机对照研究奠定了基础。

医脉通：ASTRUM-LC01研究探索了Hypo-cCRT后序贯斯鲁利单抗巩固治疗在LS-SCLC中的应用策略。能否请您介绍一下该研究的整体设计思路，以及在当前LS-SCLC治疗背景下选择大分割放疗方案主要基于哪些方面的考量？

LS-SCLC的治疗长期以同步放化疗为基础，但仍有不少患者在完成治疗后发生远处转移或疾病复发，因此长期生存仍有进一步提升空间。近年来，免疫治疗在小细胞肺癌不同阶段的应用价值持续受到关注，尤其是放化疗后通过巩固治疗延长疾病控制、降低复发风险，已经成为一个重要研究方向。ASTRUM-LC01正是在这一背景下，围绕“放疗分割方式优化+免疫巩固”这一思路，对Hypo-cCRT后序贯斯鲁利单抗巩固治疗进行探索。

之所以关注大分割放疗，首先与小细胞肺癌本身的生物学特征有关。小细胞肺癌增殖速度快，因此放射治疗时长对疗效的影响往往较非小细胞肺癌更加显著。既往Intergroup 0096研究奠定了LS-SCLC同步放化疗中超分割放疗的重要循证基础³，但当时的放疗技术与今天相比已经发生了很大变化。过去患者多接受较为传统的照射方式，治疗相关肺炎和食管炎等毒副作用发生率较高；而随着PET-CT分期、调强放疗、容积旋转调强放疗以及图像引导等技术进步，放疗的精准性显著提升，肺和食管受量得以更好控制，使得在保证安全性的前提下优化分割和剂量成为可能。

从现有证据来看，已有多项研究提示，在常规分割下给予更高总剂量的长程方案，可以取得与45 Gy bid 3周相似的疗效；而一些小样本Ⅱ期研究也提示，3周、每日一次的大分割放疗方案同样可能取得相似甚至更优的疗效⁴。更重要的是，在免疫治疗时代，放疗分割方式可能不仅关系局部控制，也会影响机体免疫状态。放射治疗对T淋巴细胞等免疫效应细胞较为敏感，若照射时间过长、疗程过久，淋巴细胞计数下降可能更加显著，而淋巴细胞计数下降与预后不良相关。因此，相较于长程放疗，3周左右的短程放疗在与免疫治疗联合时，在淋巴细胞下降控制及治疗后恢复方面可能具有一定优势⁴。

此外，我们研究团队此前开展的一项多中心、随机、Ⅲ期研究⁵，直接比较了同步大分割放疗（45 Gy/3 Gy/15次）与常规分割放疗（60 Gy/2 Gy/30次）联合化疗在LS-SCLC中的疗效与安全性。结果显示，在中位43.4个月随访下，两种放疗方案在OS、PFS以及局部区域控制方面总体相似，但大分割放疗在放射性肺炎及血液学毒性方面显示出一定优势。正是基于放疗技术进步、机制研究及前期临床证据，ASTRUM-LC01将Hypo-cCRT与后续斯鲁利单抗巩固治疗整合起来，以期实现在保证治疗强度的同时，进一步改善患者的疾病控制。

医脉通：您团队近期在Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）发表的研究，系统分析了ctDNA与LS-SCLC免疫巩固治疗疗效之间的关联性。结合该研究结果，您如何看待ctDNA在LS-SCLC中的潜在价值？未来是否有望作为筛选免疫巩固治疗获益人群的重要生物标志物？

在传统放化疗时代，LS-SCLC中大约有20%的患者有可能获得治愈；而随着免疫巩固治疗的加入，整体死亡风险或疾病进展风险还可进一步下降约25%⁶。但并非所有患者都能从“放化疗+免疫巩固”这一模式中同等获益。考虑到免疫治疗可能的带来的免疫相关不良事件，临床上确实需要更加精准地识别：哪些患者放化疗效果已经足够理想，未来也许可以不必接受免疫巩固；哪些患者则属于复发、远处转移高风险人群，需要尽早强化治疗。也正因如此，寻找能够进行风险分层的生物标志物，就显得尤为重要。

目前在小细胞肺癌中，包括TMB、PD-L1表达以及分子亚型在内的多种标志物均曾被探索，但都存在一定局限。相比之下，ctDNA作为一种可动态监测的工具，能够更实时地反映肿瘤负荷和治疗应答变化，因此具有独特优势。基于这一思路，我们研究团队此前系统评估了ctDNA在LS-SCLC免疫巩固治疗中的预测价值，并将成果发表在STTT期刊上。该研究⁷纳入既往两项研究中的144例患者，其中44例接受了斯鲁利单抗巩固治疗。结果显示，在诱导化疗后、放疗开始前的T1时间点，若ctDNA仍然阳性，则这部分患者接受斯鲁利单抗巩固治疗后，PFS和OS均较单纯同步放化疗患者显著延长：mPFS由11.4个月延长至未达到，mOS也由28.1个月延长至未达到。进一步Cox多因素分析提示，T1时间点ctDNA阳性与接受斯鲁利单抗巩固后获得更优PFS和OS独立相关。

另一方面，在未接受免疫巩固、仅接受同步放化疗的患者中，ctDNA同样具有显著预后价值。与T1时间点ctDNA阴性患者相比，ctDNA阳性患者的PFS和OS均明显缩短；放疗结束后的T2时间点若ctDNA仍然阳性，也同样提示预后较差。总而言之，ctDNA不仅可能帮助识别谁更需要免疫巩固治疗，也能帮助识别哪些患者本身就是高风险人群。

更进一步地，研究团队还尝试将ctDNA动态变化与影像学肿瘤退缩情况结合起来进行风险分层。结果发现，如果患者在T1时间点已出现肿瘤显著缩小，缩小幅度超过60%，同时ctDNA也实现清零，这一人群预后最好，约75%的患者可获得良好的长期疾病控制。相反，如果肿瘤缩小不足60%，且T1时间点ctDNA仍然阳性，则提示其复发转移风险较高，更需要免疫巩固治疗。这样的结果提示，未来ctDNA不仅有望作为一种动态监测工具，也可能进一步发展为筛选免疫巩固获益人群的重要生物标志物。当然，对于中危人群的判断，目前仍需要更大样本的研究进一步夯实。

从目前已公布的结果来看，免疫巩固治疗带来的改善，更多可能还是远处转移和胸外失败风险。接下来，一个非常关键的问题是如何在此基础上进一步提升局部病灶控制率和治愈率。围绕这一目标，我认为未来有几个方向值得重点探索。

首先，随着放疗技术不断进步，未来是否能够在确保安全性的前提下给予更高放疗剂量，从而进一步强化局部治疗效果，是值得关注的问题。已有Ⅲ期随机对照研究提示，在放化疗时代，如果能够安全地将肿瘤放疗剂量提高至54 Gy，或者整体剂量提高至60 Gy，可能有助于进一步提升疗效。那么在免疫治疗时代，更高剂量的放化疗联合后续免疫巩固治疗，能否同时兼顾局部控制与全身控制，并最终转化为生存获益，这是非常值得期待的研究方向。

第二，随着系统治疗不断前移，如果患者在诱导治疗后肿瘤明显缩小，是否有机会进一步引入手术，也是当前非常受关注的方向，这一领域当前已有一些初步探索性研究，显示出不错的近期疗效、pCR率及安全性^8-10，但要真正明确这种模式能否带来长期治疗获益，仍有赖于前瞻性随机对照研究的验证。

第三，基于ctDNA等生物标志物进行风险分层，并据此调整综合治疗强度，也是未来精准治疗的重要方向。如果能够将患者更准确地区分为低危、中危和高危人群，再分别给予不同强度的巩固治疗或综合治疗，理论上有望在提高疗效的同时减少不必要治疗。但这一模式仍需前瞻性临床试验进一步证实。总体来看，LS-SCLC未来的治疗模式，很可能朝着“优化放化疗模式+整合免疫巩固+风险分层精准管理”的方向持续演进。

ASTRUM-LC01研究围绕“Hypo-cCRT后序贯斯鲁利单抗巩固治疗”这一策略，展示了LS-SCLC综合治疗优化的积极探索结果。较长随访下，该模式在PFS、OS及安全性方面均释放出值得关注的临床信号；而结合历史对照的分析也进一步提示，在大分割同步放化疗基础上加入斯鲁利单抗巩固治疗，可能为患者带来额外生存获益。与此同时，ctDNA等动态生物标志物的引入，则让未来基于风险分层优化治疗策略成为可能。可以预期，随着更高等级循证证据不断积累，LS-SCLC的治疗将不再局限于单一同步放化疗模式，而有望逐步走向更加整合、更加精准的综合治疗新阶段。