复杂性肺炎旁胸腔积液/脓胸治疗新进展：胸膜内纤溶疗法的挑战与机遇

来源： 2026.03.30

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肺炎继发的复杂性肺炎旁胸腔积液（CPE）和脓胸（E）是临床常见的难治性胸膜感染，若未得到有效干预，会因纤维蛋白分隔导致引流受阻，进而延长住院时间、增加手术风险。当常规抗生素联合胸腔引流管引流术无法有效清除时，我们常常会想到一种“溶栓”方法——胸膜内纤溶治疗。

胸膜内纤溶疗法从最初的细菌提取物应用，到如今重组组织型纤溶酶原激活剂（tPA）联合脱氧核糖核酸酶-1（DNase-1）的标准化方案，历经百年探索与迭代，仍在不断突破临床瓶颈，同时也面临着治疗效率不足、个体响应差异大等挑战。近期，发表于《CHEST》杂志的一篇综述文章，系统梳理了胸膜内纤溶疗法的发展历程、当前临床实践与未来研究方向，为胸膜感染的精准治疗提供了全新思路。

溯源过去，胸膜内纤溶疗法的发展演变

纤溶系统的首次描述可追溯至19世纪60年代，当时观察到部分创伤患者死后出现自发性血凝块溶解，奠定了纤溶系统研究基础。1933年，学者首次从链球菌属中鉴定出链激酶，正式开启了纤溶系统研究的大门。1949年链激酶联合链球菌脱氧核糖核酸酶（DNase）首次应用于胸膜腔感染和血胸患者的临床治疗，这也是纤溶酶原激活剂首次用于人类疾病治疗，同时研究者还发现脓胸患者的纤溶酶原水平显著降低，且DNase能大幅降低胸腔积液黏度，这一发现也为后续联合用药方案埋下了伏笔。

随着纤溶酶原、纤溶酶等纤溶系统核心组分被相继鉴定，胸膜内纤溶疗法却进入数十年沉寂期，直至20世纪80年代末至90年代初才迎来复苏。这一时期的病例系列研究证实，胸膜内注射链激酶、尿激酶能有效改善胸腔引流；后续小型随机对照试验也显示，纤溶疗法可缩短住院时长、降低治疗失败率。但受样本量小、患者人群异质、治疗方案不统一等因素影响，研究结论缺乏普适性，也为后续大型临床试验埋下争议。

2005年，首个大型多中心随机对照试验MIST-1的结果让胸膜内纤溶疗法陷入争议：该研究纳入454例脓胸患者，对比胸膜内链激酶与安慰剂的疗效，发现两组在死亡率、手术干预率、住院时长和影像学结果上均无显著差异，且链激酶组的严重不良事件发生率略高。尽管MIST-1未证实链激酶的临床获益，但这项研究的意义却远超结果本身。它首次明确了胸膜内纤溶疗法研究中患者选择、治疗标准化、研究终点设定的重要性，也证实了开展大型多中心临床试验的可行性，为后续疗法的研发和验证指明了方向。

现在：tPA+DNase成为标准，但远非完美

MIST-1的争议并未阻碍研究推进，随着更具纤维蛋白特异性的重组人组织型纤溶酶原激活剂（tPA）问世，联合用药成为核心研究方向。

具有里程碑意义的MIST-2试验采用2×2析因设计，将210名成年患者随机分配至安慰剂组、tPA单独使用组、DNase单独使用组或tPA与DNase联合使用组。结果证实，与安慰剂相比，tPA（10mg）联合DNase（5mg）每日两次给药3天，胸腔积液影像学清除率提升29.5%，住院时长缩短约1周，3个月手术转诊率从16%降至4%。值得注意的是，单独使用DNase单药治疗与安慰剂相比，临床结局更差，且单独使用tPA或DNase均未能显著改善胸腔引流。MIST-2中报告的所有临床结局均为次要或探索性终点，这强调了需要进一步研究以确认纤溶疗法的临床影响。

MIST-2确立了tPA/DNase作为许多CPE/E患者的标准治疗方案，也推动了临床实践的快速优化。然而，序贯给药需要大量资源，导致大多数临床医生采用同步给药方案，且未发现出血风险增加。

此外，尝试使用低于MIST-2中10mg剂量的tPA试验也已进行。ADAPT-2试验证实，75%的患者对2.5mg低剂量tPA响应良好，在保证疗效的同时大幅降低治疗成本。一项调查研究发现，目前多数临床医生已采用低于10mg的tPA剂量。此外，有研究显示，每日一次给药频率的治疗成功率达92%，但关于联合方案的最佳剂量、给药频率和治疗时长，目前仍无统一结论，是临床个体化治疗的关键待解问题。而关于最佳剂量、给药频率，以及早期手术与纤溶治疗孰优孰劣等问题，至今仍无定论。正在进行的大型临床试验或许能为我们提供答案。

未来：从“千人一方”走向精准干预

尽管tPA+DNase联合方案显著改善了患者预后，但当前胸膜内纤溶疗法仍存在明显短板：患者平均住院时长仍达14天，部分患者治疗后仍有残留胸腔积液，最终需接受手术干预。

核心原因在于对胸膜腔纤溶失调的病理生理机制理解不足，通过剖析CPE/E中纤溶功能障碍的病理生理机制，揭示了一个关键发现：纤溶的限制因素似乎是胸腔内功能性纤溶酶原的稀缺。基于此，未来的治疗方向正朝着更精准、更多元化的方向发展：

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新型药物

1.使用PAI-1抵抗性尿激酶（LTI-01）代替tPA作为纤溶酶原激活剂，并与DNase联合使用。该策略目前已完成Ⅱ期临床试验。

2.在现有tPA和DNase方案之外补充胸腔内纤溶酶原。

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物理辅助

1.声脉冲或机械辅助溶栓：利用超声波或物理冲刷，增强纤溶药物在局部的作用。

2.生理盐水灌洗：单中心研究显示，胸腔灌洗能改善引流。目前正在探索其与纤溶治疗的联合应用。

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精准诊断与预测

1.生物标志物：可溶性尿激酶纤溶酶原激活物受体和PAI-1等，有望用于识别哪些患者更需要侵入性干预。

2.功能性诊断：开发快速检测方法，在治疗前评估患者胸膜腔内的纤溶状态，从而指导是使用tPA还是需要补充纤溶酶原，甚至直接选择手术。

小结

从链球菌提取物的初步应用，到tPA+DNase联合方案的标准化，胸膜内纤溶疗法的百年发展，是纤溶系统基础研究与临床转化深度融合的典范。CPE/E患者不仅是该疗法的受益人群，更是纤溶系统研究的重要起点，为血栓性疾病等多个领域的纤溶治疗提供了理论基础。

未来，胸膜内纤溶疗法将聚焦新型药物研发、物理与药物联合应用、精准诊断工具开发三大核心，从“标准化治疗”向“精准治疗”转型，有望进一步缩短住院时长、降低手术率、减少医疗支出，为胸膜感染患者带来更优临床结局，同时也将为其他腔隙感染和纤溶失调相关疾病的治疗提供宝贵经验。

参考文献：

Moore PK, Hershberger DM, Barrett CD. Intrapleural Fibrinolytic Therapy: Past, Present, and Future. Chest. 2026 Feb;169(2):360-370. doi: 10.1016/j.chest.2025.08.027. Epub 2025 Sep 10. PMID: 40939931; PMCID: PMC12895336.

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