现行血脂管理指南对心梗或脑卒中后二级预防的LDL-C靶标要求日趋严格（LDL-C已降至<1.4 mmol/L甚至更低）。在此类已发生明确心血管事件的患者中，PCSK9抑制剂（如依洛尤单抗）疗效同样显著。

不过，对于尚未发生心血管事件的高危一级预防人群（例如合并糖尿病的患者），指南的推荐相对保守：通常建议使用中高强度他汀，仅在LDL-C仍高于1.8 mmol/L时，才考虑加用依折麦布。

那么，如果我们在“无显著动脉粥样硬化的高危糖尿病患者”中，尽早启动PCSK9抑制剂将LDL-C降到极低水平，能有效预防首次心血管事件的发生吗？

近日，顶级医学期刊JAMA发表了VESALIUS-CV试验的一项预设亚组分析，为这一临床痛点给出了肯定的答案：

对于无已知显著动脉粥样硬化的高危糖尿病患者，在标准治疗基础上尽早启动依洛尤单抗，可实现LDL-C“断崖式”下降，本项研究中由基线的121 mg/dL（约3.13 mmol/L）降至中位44 mg/dL（约1.14 mmol/L）。

更重要的是，这一深度的降脂转化为巨大的临床获益：使得首次核心心血管事件（3点MACE和4点MACE）发生风险均显著降低了31%（HR=0.69）。同时，全因死亡和心血管死亡风险也分别呈现出下降24%（HR=0.76）和32%（HR=0.68）的积极趋势。这组核心数据强有力地证实，即使在没有显著斑块的高危人群中，早期启动极低靶标的强效降脂，同样能安全、高效地实现“未病先防”。

VESALIUS-CV是一项在全球33个国家开展的大型双盲、随机对照试验。本次分析专门针对其中“无显著动脉粥样硬化的高危人群”。共纳入3655名患者，中位年龄65岁，99.8%患有糖尿病，且均无心肌梗死或卒中病史。

什么是“无显著动脉粥样硬化”？临床定义非常严格——患者不仅没有做过动脉支架或搭桥，且影像学无≥50%的动脉狭窄，冠脉钙化评分（CAC）也必须<100分。

结合上述基线数据可以清晰地看出，该研究针对的正是中国内分泌科和心血管科非常常见的一类患者群体——即体型肥胖、合并高血压的糖尿病患者，且在已经规律服用高强度他汀（甚至联合依折麦布）的情况下，LDL-C仍未达标（在3.1-3.4 mmol/L左右徘徊）。

中国医生最关注的是血脂到底降到了多少。研究显示，加用依洛尤单抗后，患者的LDL-C出现了“断崖式”下降：

在标准治疗上叠加依洛尤单抗，为患者挡住了首次心血管事件的暴击：

虽然作为探索性终点，但数据令人振奋：

注：三点主要不良心血管事件（3-P MACE）包括冠心病死亡、心肌梗死或缺血性卒中；四点MACE（4-P MACE）包括3-P MACE加上缺血驱动的动脉血运重建。次要疗效终点包括4个复合终点（[1]心肌梗死[MI]、缺血性卒中或缺血驱动血运重建[IDR]；[2]冠心病[CHD]死亡、MI或IDR；[3]心血管[CV]死亡、MI、缺血性卒中；[4]CHD死亡或MI）和6个单独终点（MI、IDR、CHD死亡、CV死亡、全因死亡和缺血性卒中）。

本研究发现了一个非常有趣的临床现象：依洛尤单抗的保护作用，在治疗满1年之后才开始呈现显著加速的获益（1年后，3点MACE风险骤降41%）。

背后的机制：对于已有斑块的二级预防患者，强效降脂能“立竿见影”地稳定脆弱斑块；但对于本研究中没有显著斑块的一级预防人群，降脂的核心在于预防和延缓新斑块的形成，这注定需要更长的时间才能在临床事件上体现出差异。因此，面对高危糖尿病患者，我们要叮嘱他们：降脂是一个长期工程，“早启动、长坚持”才能收益最大化。

目前国内外的临床指南，对于高危糖尿病的一级预防，LDL-C的及格线通常画在<1.8 mmol/L (<70 mg/dL)。 然而，在这项研究中，依洛尤单抗组将中位LDL-C压低到了 1.14 mmol/L（甚至逼近极高危患者 <1.4 mmol/L 的超低靶标），并安全地换取了巨大的心血管事件减少。这强烈提示我们：在糖尿病这种等危症患者面前，“Lower is better（越低越好）”的理念同样适用于一级预防。

在临床实践中，很多医生在给高危糖尿病患者开具处方时，往往觉得“吃着他汀就够了”。这项研究打破了这一局面：对于真正高危的患者，如果他汀不能将血脂降到理想的“极低”水平，尽早跨越阶梯，前置使用PCSK9抑制剂，能够切实、显著地降低首次心梗、卒中甚至死亡的风险。

最新JAMA发表的VESALIUS-CV亚组分析确证了：在无显著动脉粥样硬化的高危糖尿病患者中，早期应用依洛尤单抗将LDL-C降至极低水平（~1.14 mmol/L），是安全且高效的。心血管与内分泌科医生应当重新审视我们的预防策略，将强效降脂干预的关口进一步前移。