陈竹教授：CAR-T重塑自身免疫病治疗逻辑，体内递送直指成本与可及性痛点丨北大风湿免疫热点论坛
在CAR-T治疗从肿瘤领域成功拓展至自身免疫病的新范式下，传统以症状控制和免疫抑制为核心的治疗逻辑正被深刻重塑。自体CAR-T虽展现出免疫重置与深度清除致病性B细胞的潜力，但其制备周期长、成本高昂、可及性有限，制约了其广泛应用。为此，体内CAR-T技术的探索应运而生，有望突破现有瓶颈。
医脉通：传统上，CAR-T疗法主要应用于肿瘤治疗，近年来逐步扩展至自身免疫病领域，并取得突破性进展。在您看来，这一跨越是否意味着我们对自身免疫病的治疗逻辑正在发生根本性转变？
陈竹教授
CAR-T治疗作为一种细胞工程化技术，最早在血液系统肿瘤中取得重大突破。自2021年首次成功应用于一例严重复发难治的系统性红斑狼疮
患者以来，自身免疫病的治疗迎来范式革命。
传统自身免疫病治疗以症状控制和免疫抑制为主，即针对免疫系统过度活化的病理机制，采用非甾体抗炎药等对症药物，以及各类免疫抑制剂，包括近年来出现的生物制剂，其本质仍属于免疫抑制范畴。CAR-T治疗的出现，从根本上改变了这一模式。其不再局限于控制症状或抑制过度免疫，而是通过深度清除致病性B细胞，尤其是淋巴结生发中心中的B细胞，有效降低自身抗体水平，终止自身免疫反应。这种清除深度超越了传统单抗类药物。因此，许多患者在停药后仍可维持长期缓解，新生B细胞多表现为幼稚表型，临床与免疫学指标均获得传统治疗难以实现的改善。
可以说，CAR-T治疗在自身免疫病领域实现了范式革命，改变了既往认为此类疾病不可根治、必须长期用药、难以停药的固有认知。随着临床证据不断积累，已有相当一部分患者在停用激素和免疫抑制剂后仍保持长期缓解，新生B细胞表型提示可能实现了免疫重置。当然，该治疗目前仍处于早期阶段，尚需通过规范的I~III期临床试验，在更大样本人群中进一步验证其疗效与安全性。
医脉通：从“体外改造”到“体内生成”，您团队在全球首次实现体内 CAR-T 治疗系统性红斑狼疮，并且研究成果已于去年发表于《新英格兰医学杂志》。可否请您简单介绍一下这项研究成果和研究意义？
陈竹教授
传统CAR-T治疗在临床应用上主要面临两大瓶颈：一是制备周期长。从患者或健康供体采集T细胞，经体外病毒转导、基因改造、扩增培养，再到严格的质量控制和安全性检测，整个过程通常耗时约28天；二是制备成本高。体外操作、培养及质控环节投入巨大，导致治疗费用昂贵，难以普及推广。
体内CAR-T技术的提出，旨在突破上述局限，将原本在实验室中完成的细胞改造过程转移至患者体内进行。目前主要分为两种技术路径：
第一种是基于脂质纳米颗粒的递送系统。脂质纳米颗粒作为亲脂性载体，可将RNA递送至患者体内的T细胞，实现原位改造。该过程在数小时内即可完成，显著缩短制备时间。同时，脂质纳米颗粒作为化学合成载体，在符合GMP标准的车间生产后，可大幅降低制造成本。由于递送的是RNA且不整合至细胞基因组，其在体内可快速代谢，不产生长期CAR表达，从而降低基因整合相关风险，如插入突变等。从安全性角度看，该策略具有独特优势。
第二种是基于慢病毒颗粒的体内递送。慢病毒同样可将CAR基因递送至患者T细胞，但所递送的RNA需整合至宿主细胞基因组，因此CAR可在T细胞分裂活化后持续表达，疗效更为持久。然而，该路径存在不可控风险：若病毒随机整合至原癌基因附近，可能激活相关基因，且体内难以实现监测与干预，安全性控制较体外制备更具挑战性。
我们团队在去年开展的研究主要采用脂质纳米颗粒递送策略，将RNA载体靶向T细胞。在优化给药方案后，不仅观察到外周血B细胞的快速清除，部分患者深部组织如骨髓和淋巴结中的B细胞也实现了有效清除。显示出该策略在自身免疫病治疗中的潜力。当然，目前该技术仍处于早期探索阶段，需在脂质纳米颗粒结构、RNA分子以及靶向抗体三个环节建立严格的质量控制体系，未来方可成为真正临床可行的药物。
医脉通：随着CAR-T疗法逐步向更广泛的自身免疫病适应症拓展，您认为推动其走向广泛应用，当前还存在哪些主要障碍？您对这项疗法未来惠及更广泛患者群体有何展望或规划？
陈竹教授
目前主流的CAR-T治疗仍以体外制备的自体CAR-T为主。自2021年首例病例报道以来，这类技术积累了最为丰富的临床经验。然而，尽管发展已有四五年时间，仍存在以下局限：
第一，临床试验样本量相对有限。目前主要集中于II期研究数据，III期试验虽已启动但结果尚未披露，患者的代表性和人群覆盖范围仍有待拓展。
第二，患者获益存在个体差异。尽管报道中多数患者疗效显著，但在真实世界中，仍有相当比例的患者应答未达预期，部分患者在治疗后较短时间内即出现复发。哪些患者更易从中获益、维持缓解时间更长，尚需更长时间的探索与系统总结。
第三，成本问题仍是最大障碍。自体CAR-T的制备成本目前难以降至可接受水平。与血液系统肿瘤不同，自身免疫病多为进展相对缓慢的良性疾病，若成本无法实现数量级下降（约100倍），未来临床推广将面临巨大挑战。因此，如何降低治疗成本、实现普惠化，是亟需解决的关键问题。
在患者选择方面，并非所有自身免疫病患者均适合CAR-T治疗。以狼疮为例，现阶段CAR-T主要适用于复发难治但尚未处于极度危重阶段的患者；对于病情急危重症者，尤其体外CAR-T尚不适用，体现出“救难不救急”的特点。因此，仍需进一步明确优势人群。
未来，推动技术迭代是重要发展方向，包括降低自体CAR-T成本、发展体内CAR-T等新型递送策略，以及探索双特异性抗体等可重复给药的手段，以实现深度清除B细胞、维持长期缓解的目标。这些新技术需通过规范的临床试验积累数据，进一步提升可控性与可及性。
陈竹 教授
中科大附一院（安徽省立医院）
中科大附一院（安徽省立医院）风湿免疫科主任，主任医师， 博士生导师
免疫应答与免疫治疗全国重点实验室独立PI
中华医学会风湿病学分会青年委员
中国医师协会风湿免疫科医师分会委员
安徽省医学会风湿病学分会副主任委员
安徽省医师协会风湿免疫科医师分会副主任委员
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