作者：李福飞，淄博市妇幼保健院

前言

MYH9相关疾病（MYH9-RD）是一组由MYH9基因突变导致的常染色体显性遗传性巨血小板减少症谱系，主要包括May-Hegglin异常（MHA）、Sebastian综合征（SBS）、Fechtner综合征（FTNS）和Epstein综合征（EPS）[1]。其共同特征是巨血小板减少症，但临床表现各异，部分伴有白细胞包涵体、感音神经性耳聋、肾炎或白内障[2]。

由于患者常表现为无症状或轻微出血的血小板减少，极易被误诊为原发免疫性血小板减少症（ITP），导致不必要的糖皮质激素、免疫抑制剂甚至脾切除治疗[3]。因此，检验科在早期识别、精准诊断和鉴别诊断中扮演着决定性角色。

本文将从检验科实操角度，系统阐述MYH9-RD四种核心疾病的实验室检测特征、鉴别要点及流程优化建议。

01MYH9基因基础与检验诊断的重要性

MYH9基因位于染色体22q12-13，编码非肌性肌球蛋白重链IIA（NMMHC-IIA），该蛋白在血小板、粒细胞、肾脏、耳蜗及晶状体等多种组织中表达，参与细胞骨架构建、细胞分裂和运动[4]。

MYH9基因突变导致NMMHC-IIA功能异常，引起一系列临床表现重叠但各有侧重的疾病，即MHA、SBS、FTNS和EPS[5]。目前认为，这四种疾病是同一基因突变导致的不同表型谱，可统称为MYH9相关疾病（MYH9-RD）[6]。

检验科是发现此类疾病的第一道关口。患者常因“血小板减少”就诊，若仅依赖全自动血细胞分析仪结果，极易误判为ITP。据统计，约60%的MYH9-RD患者曾被误诊为ITP，其中30%接受了不恰当的治疗[7]。

因此，检验人员对血常规参数、外周血涂片形态的敏锐观察，以及对特定检验项目（如白细胞包涵体检查、基因检测）的合理应用，是实现早期正确诊断、避免误诊误治的关键。

02四种MYH9相关疾病的检验相关解析

检验科对MYH9-RD的诊断核心在于“形态学”和“分子生物学”的结合。以下分述四种疾病的检验特征。

1. May-Hegglin异常（MHA）

MHA是MYH9-RD的经典类型，以“血小板减少、巨大血小板、中性粒细胞包涵体”三联征为特征[8]。

血常规与血小板参数：血小板计数（PLT）通常为轻度至中度减少。关键指标：平均血小板体积（MPV）和血小板分布宽度（PDW）显著增高。有研究显示，MHA患者的MPV和PDW明显高于ITP患者和正常对照组，是重要的鉴别要素[9]。

全自动血细胞分析仪（如采用阻抗法）可能因巨大血小板体积接近红细胞或淋巴细胞而低估实际PLT，导致“假性”血小板重度减少[10]。因此，当仪器报警提示“血小板异常直方图”及“血小板减少”时，必须进行血小板手工计数或外周血涂片复检。

外周血涂片形态学（核心诊断依据）： 

血小板形态：镜下可见大量直径>4µm的巨大血小板，甚至可达红细胞大小（见图1：绿色箭头所指）。这是提示遗传性巨血小板减少症的首要线索。

白细胞包涵体：经瑞特-姬姆萨（Wright-Giemsa）染色后，在中性粒细胞、嗜酸性粒细胞及单核细胞胞浆中可见清晰的、边界清楚的纺锤形或椭圆形嗜碱性包涵体，即典型的杜勒（Döhle）样小体（见图1：红色箭头所指）[11]。这些包涵体是NMMHC-IIA异常聚集形成的[12]。

检验实操要点：血涂片制备后应尽快染色（最好在4小时内），以保持包涵体着色清晰；阅片时需使用油镜（1000×）仔细扫描。 

其他检验：血小板膜糖蛋白（如GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ）流式细胞术检测通常正常，可与Bernard-Soulier综合征等鉴别。确诊需进行MYH9基因测序，常见突变位点包括E1841K、R1933X等[13]。

2. Sebastian综合征（SBS）

SBS临床表现与MHA相似，但白细胞包涵体的超微结构不同。

检验特征：血常规和血小板形态改变与MHA类似，均有巨血小板减少。

核心鉴别点在于白细胞包涵体的形态：在瑞特-吉姆萨染色下，SBS的包涵体通常比MHA的更小、染色更淡、结构更不规则，且更多位于细胞边缘[14]。电镜下，MHA包涵体含有平行排列的高密度细丝，而SBS包涵体主要由成簇的核糖体和少量粗面内质网碎片组成，无平行细丝结构[15]。在常规检验中，仅凭光镜有时难以区分，需结合临床或基因检测。SBS通常不伴有肾炎、耳聋或白内障[16]。

3. Fechtner综合征（FTNS）

FTNS除具有巨血小板减少和白细胞包涵体外，还伴有Alport综合征样表现（肾炎、感音神经性耳聋、白内障）[17]。

血液学检验：与MHA/SBS一致，表现为血小板减少伴巨大血小板。其白细胞包涵体在光镜下与SBS相似，多为小而圆的淡蓝色包涵体[18]（见图2）。

关键鉴别检验——非血液系统指标：检验科应关注提示系统受累的指标。 

尿液分析：可早期发现镜下血尿、蛋白尿，是肾损害的敏感指标。

肾功能：血清肌酐、尿素氮可能升高，提示进展性肾病。

基因型-表型关联：FTNS与特定MYH9突变相关，如R702C/H、D1424N等。有研究发现，R702位点突变与肾损害和耳聋的发生高度相关[19]。因此，对于疑似患者，检验科在报告血常规异常时，可提示临床关注尿常规和肾功能。

4. Epstein综合征（EPS）

EPS特征为巨血小板减少、肾炎和耳聋，但通常无白细胞包涵体[20]。

检验核心矛盾点：患者有典型的巨血小板减少，但瑞特-吉姆萨染色血涂片中常找不到明确的白细胞包涵体。这是其与MHA、SBS、FTNS鉴别的关键[21]。若临床高度怀疑，可采用中性粒细胞NMMHC-IIA免疫荧光检测作为筛查，该方法可显示NMMHC-IIA在胞浆内的异常聚集，即使光镜下未见包涵体也能发现异常，敏感度更高[22]。

系统受累检验：同FTNS，需进行尿蛋白、肾功能等检查以评估肾损害。

03四种疾病的检验鉴别要点及与ITP的鉴别

检验科在鉴别这四种疾病及排除ITP时，应构建以下实操流程：

1. MYH9-RD内部鉴别要点

（1）白细胞包涵体：是初步分型的核心。

MHA：大、清晰、纺锤形嗜碱性包涵体（中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞均有）。

SBS/FTNS：小、淡染、圆形或不规则包涵体（光镜下难区分）。

EPS：通常无包涵体（需免疫荧光确认）。

（2）血小板参数：四种疾病均有MPV、PDW显著增高，但无区分价值。

（3）系统受累指标：尿常规（尿蛋白、红细胞）和肾功能（肌酐、尿素氮） 是区分单纯血液型（MHA、SBS）与综合征型（FTNS、EPS）的关键检验项目。听力图和眼科检查需临床完成，但检验科可基于尿液和肾功能异常结果，强烈提示FTNS或EPS的可能。

（4）基因检测：是最终确诊和精细化分型的金标准。建议对疑似患者进行MYH9基因全部40个外显子的扩增测序[23]。常见突变位点具有表型提示意义，如E1841K多见于MHA/FTNS[24]，R702C/H与FTNS/EPS/APSM（Alport样综合征）相关且肾耳受累风险高[25]，S96L突变也与严重表型相关[26]。

（5）MYH9相关疾病亚型鉴别要点（见表1）

2. MYH9相关疾病与免疫性血小板减少症（ITP）的检验鉴别

这是避免误诊的重中之重，鉴别要点如下（见表2）：

检验科警示：当遇到“血小板减少伴MPV显著增高”的标本时，必须进行外周血涂片染色镜检。若发现巨大血小板比例高，应立即寻找白细胞包涵体，并询问临床医生是否有家族史。若同时存在包涵体，高度提示MYH9-RD（MHA/SBS/FTNS）；若无包涵体但血小板巨大，且临床有肾/耳病史，应考虑EPS并建议免疫荧光或基因检测。绝不能仅凭“血小板减少”就默认为ITP。

04检验总结与临床衔接

1. 检验流程优化建议

（1）建立筛查流程：将“PLT减少伴MPV>12fl”或“血小板直方图右移/异常”设为触发规则，自动提示涂片染色镜检。

（2）规范镜检操作：制定血涂片寻找白细胞包涵体的标准化流程（染色时间、阅片范围），并对检验人员进行专项培训。

（3）项目组合推荐：对疑似患者，可推出“MYH9-RD筛查套餐”：全血细胞分析+外周血涂片染色镜检（含包涵体描述）+网织血小板比率（IPF，反映血小板生成，MYH9-RD通常不低）+尿常规。若筛查阳性，启动MYH9基因测序。

（4）应用辅助技术：有条件者可开展中性粒细胞NMMHC-IIA免疫荧光检测，作为高敏感度的筛查手段，尤其对EPS和包涵体不典型的病例[29]。

2. 检测结果的临床解读要点

检验报告不应只提供数据，应增加诊断性描述和提示：

（1）阳性发现报告：“镜下见大量巨大血小板及中性粒细胞胞浆内嗜碱性包涵体，符合遗传性巨血小板减少症形态学特征，建议排查MYH9相关疾病及家族史”。

（2）基因检测报告：除报告突变位点外，应备注常见基因型－表型关联，如“检出MYH9基因c.5521G>A (p.Glu1841Lys）突变，该突变常见于MHA或FTNS，建议临床评估听力、视力及肾功能”。

（3）与临床沟通：主动告知MYH9-RD与ITP的治疗反应差异，强调避免不必要的免疫抑制治疗和脾切除。

3. 结合最新研究进展

（1）基因型－表型预测：最新研究进一步明确，突变位于NMMHC-IIA头部（如R702、S96）的患者发生终末期肾病和耳聋的风险高、时间早；而尾部突变（如E1841K、D1424N）患者多仅表现为血液系统异常，终身发生肾、耳并发症风险极低[30]。检验科在基因报告解读时可提供此信息，助力临床预后判断和随访管理。

（2）血小板功能新认知：研究提示MYH9-RD患者血小板收缩力可能受损，但常规聚集试验可能正常[31]。未来更精细的血小板功能评估可能纳入检验范畴。

总结

MYH9相关疾病是一组可通过检验手段早期精准识别的遗传性疾病。检验科工作人员是破解“不明原因血小板减少”谜题的关键角色。通过熟练掌握血常规参数解读、外周血涂片形态学观察（尤其是巨大血小板和白细胞包涵体），并合理运用尿检、基因检测等工具，可以有效区分MHA、SBS、FTNS、EPS，并与最常见的ITP进行鉴别。建立系统化的检验筛查与诊断流程，提供具有临床指导意义的报告，能够从根本上避免误诊误治，引导患者接受正确的遗传咨询、并发症监测与管理，充分体现检验医学的临床价值。

专业审核：窦心灵  [ 上海市第一人民医院酒泉医院（酒泉市人民医院）]

参考文献略。

来源：检验医学网