血管紧张素原（AGT）作为肾素唯一底物，主导肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的限速步骤。抑制肝脏AGT合成是从上游阻断RAAS激活、降低血压的治疗策略。Tonlamarsen是一种研究性GalNAc偶联反义寡核苷酸，每月一次皮下注射给药。前期剂量探索研究证实其可降低循环AGT水平。KARDINAL试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期研究，旨在评估每月90 mg托那马森在未控制高血压患者中的安全性与降压疗效。

当地时间3月28日，在第75届美国心脏病学会科学年会（ACC.26）上，来自克利夫兰诊所心脏病专家Luke Laffin博士在LBCT-II专场上报告了KARDINAL II期临床试验结果。结果发现，研究性药物Tonlamarsen能显著且持续地降低血管紧张素原水平，但其对血压的影响尚不明确。该药通过抑制血管紧张素原（一种可转化为血压调节激素的蛋白质）合成降低血压。该试验结果同步在线发表于JACC杂志。

该试验在美国39个中心开展，纳入已联用2-5种降压药物且诊室收缩压处于135-170 mmHg的患者。研究设计包含安慰剂导入期后，受试者首先接受为期4周的单盲活性药物导入期（全体接受Tonlamarsen治疗），随后进入16周双盲治疗期并按1:1随机分配至安慰剂组或Tonlamarsen持续治疗组（每月给药）。共同主要终点为第20周时，与安慰剂组相比，持续Tonlamarsen治疗组患者血浆AGT水平较基线的百分比变化，以及诊室收缩压较基线的变化值，采用Holm-Bonferroni逐步向下法进行统计检验。关键次要终点包括家庭血压变化值及血压达标患者比例。

在活性药物导入期共有206例患者接受Tonlamarsen治疗，其中198例进入随机分组，患者平均年龄61岁，诊室收缩压基线均值147 mmHg，49%为黑人或非裔美国人，41%为女性。

图. 基线特征

第20周时，持续接受Tonlamarsen治疗的患者AGT水平较基线降低67.2%，而转为安慰剂治疗组降低23%，组间差异为-44.1%（P＜0.0001）。

图. 第20周两组AGT百分比变化

诊室收缩压读数显示，两组患者收缩压平均降幅为6.7 mmHg。这一下降在所有患者接受首剂Tonlamarsen后即出现，持续至20周，该时间点组间无显著差异。

图. 第20周两组诊室收缩压变化

次要血压终点（包括家庭自测血压变化、达标患者占比），组间无显著差异。

图. 关键次要终点

持续接受Tonlamarsen治疗组患者注射部位反应发生率更高，这一结果符合预期，因为该组患者接受的是活性药物注射，而非安慰剂。

图. 两组不良事件

该研究的第一作者Luke Laffin博士表示：“由于该药为每月给药一次，我们原本预测到第 20 周时，血管紧张素原水平会完全恢复至基线，但我们发现Tonlamarsen的作用持续时间远超出预期。单剂给药后血压持续下降的结果也令我们意外。此外，我们未预料到，第20周时血管紧张素原的下降幅度与血压降幅之间并不存在必然关联。目前来看，这项试验带来的疑问多于答案，但它为我们提供了独一无二的数据。”

研究者将这一矛盾的结果归因于该药出乎意料的长效作用——试验开始时所有受试者均接受了该药物。在接受首剂Tonlamarsen 4周后，半数受试者在剩余的16周内转为安慰剂治疗，另一半则持续接受通拉玛森治疗。尽管研究人员提出了几种可能的解释，但导致这一矛盾结果的确切原因尚不明确。

Luke Laffin博士表示：“我们认为最有可能的一种情况是，Tonlamarsen可使血压降低约6-7mmHg，且即便血管紧张素原水平回升，该降压效果仍能维持。另一种可能性是，安慰剂组受试者体内残留的血管紧张素抑制作用，带来了超出预期的血压降幅。还有一种可能是，通过Tonlamarsen降低血管紧张素水平并不能起到降压作用，但基于药物导入期内出现的血压下降结果，我们认为这种可能性并不大。”

Luke Laffin博士表示，除了血管紧张素原抑制作用的持续时间超出预期外，该研究样本量相对较小，且未评估心血管结局。研究者正计划开展另一项研究，评估短疗程通拉玛森在急性重度高血压患者中的应用。

当心脏疾病引发的高压逆向传递至肺部并随时间损伤肺血管时，即发生混合性毛细血管前后肺动脉高压（CpcPH），导致呼吸困难与日常活动受限。射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）表现为左心室舒张功能不全伴心室僵硬度增加，降低心脏充盈能力，引发疲劳、气促及水肿等症状。目前第1组肺动脉高压已有多种治疗药物，但既往尚无药物证实对第2组肺动脉高压（包括CpcPH-HFpEF）有效。索特西普作为首创药物，通过抑制血管壁细胞异常增殖发挥作用，已获批治疗累及肺动脉的第1组肺动脉高压（病因含遗传/毒素/系统性疾病）。Cadence试验首次针对性探索索特西普用于第2类肺动脉高压特定亚组人群（包括CpcPH-HFpEF）的疗效。

当地时间3月29日，来自乔治华盛顿大学心脏病学教授、Mardi Gomberg博士在LBCT-IV专场上报告了Cadence II期试验结果。结果显示，HFpEF合并肺动脉高压患者接受索特西普后，肺动脉压与血管功能显著改善。该试验同步在线发表于Circulation杂志。

本项多中心、随机、安慰剂对照II期试验共纳入164名CpcPH-HFpEF成人患者，按 1:1:1 比例随机分组，分别接受 0.3 mg/kg 索特西普、0.7 mg/kg 索特西普及安慰剂干预。主要终点为第24周时肺血管阻力（PVR）变化值，采用霍奇斯-莱曼偏移估计值描述安慰剂校正后的变化量。

图. 研究设计

164例患者按54:55:55随机分配至索特西普0.3 mg/kg组、0.7 mg/kg组及安慰剂组。患者平均年龄75岁，女性占比70%，与该病真实临床人群特征高度吻合。基线中位PVR为5.2 Wood单位（四分位距[IQR] 4.0-6.9）。

图. 基线特征

第24周时PVR较基线中位变化值：索特西普0.3 mg/kg组为-0.67 Wood单位，0.7 mg/kg组为-0.33 Wood单位，安慰剂组为+0.26 Wood单位。PVR的霍奇斯-莱曼偏移估计值：索特西普0.3 mg/kg组为-1.02 Wood单位（95%CI -1.81~-0.23；P=0.004），0.7 mg/kg组为-0.75 Wood单位（95%CI -1.52~0.03；P=0.024）。

图. 主要终点：PVR

索特西普两个剂量组平均肺动脉压均降低（0.3 mg/kg组：-9.19 mmHg [95%CI -13.00~-5.38]；0.7 mg/kg组：-9.22 mmHg [95%CI -12.97~-5.46]）；肺动脉楔压亦呈下降趋势（0.3 mg/kg组：-3.04 mmHg [95%CI -5.77~-0.32]；0.7 mg/kg组：-2.53 mmHg [95%CI -5.33~0.28]）。6分钟步行距离变化值：0.3 mg/kg组增加20.3米（95%CI 1.5~39.1），0.7 mg/kg组增加5.8米（95%CI -17.3~28.9）。索特西普治疗组最常见不良事件为血红蛋白升高与腹泻。

图. 次要终点

该研究证实索特西普通过抑制激活素信号通路，可改善CpcPH–HFpEF患者的肺血管及心脏血流动力学，为靶向治疗提供了概念验证

作为Ⅱ期研究，本试验存在局限性：整体样本规模偏小、24 周安慰剂对照周期较短，难以充分佐证长期疗效与安全性。基于本次阳性结果，研究团队计划进一步开展 Ⅲ 期临床试验，验证索特西普在此类患者中的远期价值。

甘油三酯（TG）作为血液中的脂肪微粒，其水平升高（即高甘油三酯血症[HTG]）与心血管风险增加相关。然而既往降TG疗法未能明确降低主要心脏事件风险。与之相对，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的疗法已被证实可延缓或逆转动脉斑块进展，从而预防心梗与卒中。2025年发表的Essence-TIMI 73b试验证实Olezarsen显著降低HTG症患者TG水平。Essence-TIMI 73b CCTA试验是Essence-TIMI 73b试验的亚组分析，旨在探讨Olezarsen对以中度HTG为主的成年患者冠状动脉斑块的影响。

当地时间3月30日，来自波士顿布莱根妇女医院及哈佛医学院Nicholas Marston博士在在LBCT-VI专场上报告了ESSENCE-TIMI 73b CCTA试验结果。结果显示，尽管TG显著降低，但基线TG>150 mg/dL且动脉粥样硬化高风险患者使用新型降脂药Olezarsen一年后，冠状动脉非钙化斑块体积未出现显著变化。试验结果同步发表于Circulation杂志。

本试验是基于 Essence-TIMI 73b试验开展的冠状动脉 CT血管造影（CCTA）亚组试验。纳入标准为：TG≥150 mg/dL（2.26 mmol/L）、患有CVD或CVD风险，且基线CCTA显示非钙化斑块。主要终点为从基线至12个月非钙化斑块体积（NCPV）的百分比变化。

共纳入468例患者者（Olezarsen组 349 例，安慰剂组 119 例），中位年龄63岁（IQR 56-70）；女性占31%，97%接受降脂治疗。基线中位TG水平为249 mg/dL（197-331），中位残余胆固醇水平为 53mg/dL（38-76）。基线中位非钙化斑块体积为 125.3 mm³（63.2–213.3）。

6个月时，与安慰剂相比，Olezarsen使TG降低 63.9%、残余胆固醇降低71.9%、载脂蛋白B（Apo-B）降低16.0%，而LDL-C无组间差异。从基线至12个月，Olezarsen与安慰剂组非钙化斑块体积的百分比变化无统计学差异（安慰剂校正最小二乘均值差2.98%；95% CI -3.4~9.3；P=0.36）。12个月时，两组在低衰减斑块、钙化斑块及总斑块体积变化方面均无显著差异。

图. 两组TG变化

图. 两组其他脂质指标变化

尽管olezarsen显著降低TG及残余胆固醇水平，但在标准降脂治疗基础上加用该药治疗12个月，未影响以中度TG为主患者的非钙化冠脉斑块体积。

信源：ACC.26官网