• 免疫表型异质性：MDS干细胞在免疫表型上可分为以常见髓系祖细胞(CMPs)或粒-单核系祖细胞(GMPs)为主的两种亚型，分别受TP53、RUNX1、DNMT3A等突变驱动。

  
  

• 克隆演化路径：单细胞DNA测序揭示了两类演化路径——“静态型”(以DNA甲基化基因突变为基础，累积突变负荷)与“动态型”(伴随新发染色体异常或TP53、信号通路基因突变，克隆结构重塑)。

  
  

• 染色质可及性改变：MDS干细胞在进展过程中逐渐失去干性染色质状态，过早经历髓系转录激活，提示表观调控异常亦是转化关键。

• 端粒过短：与高风险MDS、低生存率相关，在端粒较短的情况下，干细胞的损耗加上衰老，会推动克隆演化。

  
  

• 端粒过长：如POT1突变或剪接因子突变(SRSF2、SF3B1等)所致，虽绕过复制衰老，却也促进克隆扩增。

  
  

• 治疗靶点：端粒酶抑制剂imetelstat可抑制恶性干细胞，同时对正常细胞的影响较小。在改善患者红细胞生成方面已显示出显著的临床效果。

• 骨髓基质细胞(BMSCs)：在LR-MDS中出现炎症重编程，由浸润的CD8+ T细胞驱动，表现出高水平的激活标志物，其高表达TNFRSF9、CD69、HLA-DRA等激活标志物，并分泌TNF-α、IFN-γ、CCL3和CCL4等细胞因子。关键的是，这种炎症转变独立于造血克隆中的特定遗传驱动因素，通过赋予突变HSPCs相对生存优势促进克隆演化。

  
  

• 间充质干细胞(MSCs)：MDS-MSCs表现出衰老、炎症、代谢异常，丧失对正常造血的支持能力，反而促进MDS细胞存活。其外泌体中CPT1A富集，破坏自身代谢稳态。

  
  

• 髓系抑制细胞(MDSCs)：在MDS-BMME中扩增，表现出强免疫抑制表型，特征为IL-10和TGF-β1分泌升高。其关键的自我强化生存机制涉及自分泌IL-6驱动的STAT3-DNMT表观遗传轴，该轴沉默TNF-α表达，促进其持续积累，并营造对PD-1靶向治疗耐药的微环境。

  
  

• 免疫网络：MDSCs丰度与Tregs增加呈正相关，共同抑制细胞毒性T细胞和自然杀伤(NK)细胞功能，实现恶性克隆的免疫逃逸。树突状细胞和单核细胞功能同样受损，显示启动有效抗肿瘤T细胞反应的能力降低。TIM3是MDS免疫失调的核心调节因子。在恶性干细胞上，TIM3表达标志着一个独特的生物学群体：尽管形态上与TIM3-细胞相似，但TIM3+ MDS干细胞表现出更低的集落形成能力、更多核型异常，以及分化阻滞伴增殖和凋亡抗性增加。在免疫区室，TIM3在MDS的Treg细胞上高表达，与TGF-β分泌相关。阻断TIM3和CEACAM1可部分逆转CD8+ T细胞耗竭，代表一种潜在的治疗策略，Sabatolimab等单克隆抗体正在临床研究中。

  
  

• 能量代谢异常与氧化应激：线粒体分裂异常、铁过载、HIF-1α/mTOR通路激活共同导致活性氧(ROS)升高，推动DNA损伤与克隆演化。mTOR信号上调DNMT1表达，将代谢异常与表观遗传调控直接联系。

MDS向AML的转化是一个多因素、多阶段的动态过程，涉及HSPCs内在演化与BMME外在重塑的双向互动。未来风险分层模型需整合免疫、代谢、遗传等多组学数据，治疗策略也应从单一靶向克隆，转向同时干预微环境与代谢依赖。随着单细胞多组学技术的应用，MDS进展的全景图正逐步清晰。医脉通将持续关注这一领域的最新进展，为临床医生提供前沿、实用的学术解读。