观点对对碰｜FDA撤销绝经后激素疗法黑框警告，雌激素的“致癌”定论，要被改写了吗？
前情提要
绝经
后激素疗法（MHT）是指通过补充雌激素或联合雌孕激素，缓解绝经相关症状、预防远期健康风险的医疗手段。自2003年FDA基于“女性健康倡议”（WHI）研究结果在MHT产品上加入黑框警告，提示治疗可能增加子宫内膜癌、乳腺癌、血栓以及其他心血管疾病风险以来，临床对于MHT是否导致乳腺癌患病风险增加的争议便始终未曾平息。
讨论传送门：观点对对碰丨绝经后激素治疗与乳腺癌患病风险增加之间是否存在关联？
不同指南对此也给出了不同的推荐意见。
一锤定音
2025年11月10日，FDA正式宣布起动MHT药物黑框警告移除[1]：
移除所有系统性雌激素及雌激素-孕激素复方制剂的黑框警告；
保留单用雌激素产品中关于“有子宫女性使用可增加子宫内膜癌风险”黑框警告；
删除“以最低有效剂量、最短疗程处方”的强制建议，改为由临床医生与患者共同个体化决策；
加入指导信息：建议在60岁以下或绝经后10年内启动治疗以优化获益风险比；
明确区分全身用药与阴道局部用药的风险表述。阴道用雌激素产品标签仅保留与局部用药相关的安全性信息，不再沿用全身用药的广泛警告。
波澜再起
不同视角：黑框撤销，是“纠偏”，还是“冒进”？
正方：FDA官方解读撤销原因[2]
VS
反方：WHI数据与安全监测委员会前成员联名发文[3]
WHI研究的设计存在局限——入组女性平均年龄63岁，且未要求在60岁前或绝经后10年内启动治疗，而这一时机恰恰是症状最明显、血管尚未发生永久性硬化的治疗窗口期。当激素治疗在合适时机启动时，心血管获益显著，且乳腺癌风险被证实与研究中使用的特定孕激素（甲羟孕酮）相关，该制剂目前已不常用。因此，移除黑框警告是为了实现更精准的风险分层与个体化治疗。
WHI研究证实的风险——中风增加41%、冠心病增加29%、乳腺癌增加26%——来自提前终止的随机对照试验，证据等级高。而FDA引用的后续分析多为观察性研究或亚组分析，无法替代原始随机对照试验的证据强度。在缺乏同等质量的新证据之前，移除黑框警告可能使临床决策失去关键风险提示。
既往多项研究未发现乳腺癌幸存者使用MHT后复发或死亡风险升高。HABITS试验（一项前瞻性、随机、非劣效性研究）虽提示应用MHT后局部复发或对侧乳腺癌风险有所增加（15% vs 5%），但该试验存在MHT制剂不统一、非MHT组亦有暴露等局限性。且该试验与Stockholm试验的10年联合分析显示，MHT组与对照组在新发乳腺癌事件方面无显著差异（HR=1.3，95% CI 0.9-1.9）。值得注意的是，激素受体阴性乳腺癌患者在HABITS试验结果中并未显示复发风险增加，提示这一亚组可能是MHT的安全适用人群。因此，对于乳腺癌幸存者，可基于肿瘤分期、激素受体状态、治疗背景进行个体化评估后应用MHT。
观点升级：雌激素不仅不致癌，还能治癌？
今年3月，《临床肿瘤学杂志》（JCO）发表观点文章[5]，对“雌激素致癌”这一传统认知又一次提出了新的见解。
WHI试验20年随访数据显示，单用雌激素组乳腺癌风险降低22%、死亡率降低40%，提示单用雌激素MHT并未增加乳腺癌风险，反而可能具有保护作用。瑞典随机对照试验同样证实，雌激素联合短程或不使用孕激素时，未增加乳腺癌幸存者的复发或死亡风险；而持续联合使用孕激素则使风险升高140%-250%。
抗雌激素药物他莫昔芬的临床表现也为重新认识雌激素提供了线索。研究显示，他莫昔芬在ER+/PR+乳腺癌中的复发降低幅度（53%）显著优于ER+/PR-者（25%），提示PR的存在对他莫昔芬的疗效至关重要。意大利预防性试验则进一步提示，他莫昔芬仅在同时使用单用雌激素MHT治疗的患者中显著降低乳腺癌风险（RR 0.43，95% CI 0.2-0.95），而未使用雌激素MHT治疗者无此获益（RR 1.00，95% CI 0.67-1.50），提示雌激素可能通过诱导PR表达增强他莫昔芬的抗肿瘤作用。单独使用雌激素MHT治疗或有助于他莫昔芬对乳腺癌发生/复发风险的抑制作用。
此外，高水平的雌激素甚至可能通过诱导癌细胞凋亡产生治疗作用。体外实验显示，长期雌激素剥夺后的ER+乳腺癌细胞重新给予雌二醇，可诱导细胞凋亡。临床研究也支持这一发现：在转移性乳腺癌患者中，高剂量己烯雌酚（一种合成雌激素）治疗的缓解率达41%（高于他莫昔芬的33%）。来自辅助生殖领域的观察同样印证了高剂量雌激素的保护作用——接受过卵巢刺激的患者因产生超生理水平的内源性雌激素，其乳腺癌复发率降低42%、死亡率降低46%。这些证据共同提示，在特定条件下，高剂量雌激素可能通过诱导癌细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。
小结
从2003年FDA黑框警告的设立，到2025年的正式移除，围绕绝经后激素疗法与乳腺癌风险的争议，经历了从对WHI研究证据的重新审视，到对风险—获益平衡的再评估，再到“雌激素可能不‘致癌’甚至‘治癌’”前沿探讨的转变。时机、人群、剂量，每一个变量都可能改变结局，或许，我们需要的不是“是“或”否”的定论，而是在更精准的风险分层中，为每一位患者找到属于自己的答案。
参考文献：
[1]FDA Requests Labeling Changes Related to Safety Information to Clarify the Benefit/Risk Considerations for Menopausal Hormone Therapies.https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requests-labeling-changes-related-safety-information-clarify-benefitrisk-considerations
[2]Makary MA, Nguyen CP, Høeg TB, Tidmarsh GF. Updated Labeling for Menopausal Hormone Therapy. JAMA. 2026;335(2):117-118. doi:10.1001/jama.2025.22259
[3]Wittes J, Braunwald E, Chesney MA, et al. Menopausal Hormone Labels Should Rely on Evidence, Not Opinion. JAMA. Published online February 6, 2026. doi:10.1001/jama.2026.1308
[4]Pleasant V, Ring K. What Systemic Hormone Therapy Black Box Removal Means for Breast Cancer Survivors. JAMA. 2026;335(9):749-750. doi:10.1001/jama.2026.0025
[5]Kim J, Munster PN. Cracks in the Estrogen Carcinogenesis of Breast Cancer. J Clin Oncol. Published online March 5, 2026. doi:10.1200/JCO-25-03084
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编辑：Ocean
审校：Uni
排版：Ben
执行：Ocean
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