作者：沈冬怡，齐聪，沈聪，章晓乐等，上海中医药大学附属上海曙光医院

宫腔粘连（ＩＵＡ）是常见的女性生殖系统疾病之一，是由于子宫内膜损伤而发生的。ＩＵＡ的特征是无血管纤维组织增多、纺锤形肌成纤维细胞代替正常基质等［１］。触发ＩＵＡ的可能机制包括缺氧损伤、炎症反应、血管生成减少、免疫机制紊乱、子宫内膜上皮－间充质转化（ＥＭＴ）不受调节、肌成纤维细胞分化异常、干细胞再生异常和正常子宫内膜细胞增殖中断［２］。自噬是细胞降解、回收蛋白质和细胞器以维持细胞内稳态的过程，是细胞内一种高度保守的降解和再循环系统，在生理条件下是温和的，并且对各种刺激反应具有适应性［３］。有研究比较了ＩＵＡ与正常子宫内膜之间的转录组谱，发现ＩＵＡ患者自噬缺陷明显，抑制自噬扰乱了子宫内膜上皮稳态，导致ＥＭＴ和子宫内膜纤维化［４］。本文从ＩＵＡ病理特点、自噬在ＩＵＡ机制中的作用及自噬调节ＩＵＡ的相关信号通路和靶点等方面进行综述，并总结了一些新的ＩＵＡ治疗方法。

一、ＩＵＡ的病理特点

子宫内膜层基底具有很强的增殖和修复能力，生理条件下，子宫内膜存在无瘢痕再生，子宫内膜与月经周期同步增殖和脱落，从而最大限度地保持子宫内膜组织的完整性［４］。而免疫细胞的适度激活促使炎症短暂保持并可得到控制，也是子宫内膜能够无疤痕愈合的重要因素［５］。然而，某些类型的宫内手术，如刮宫术，会损害子宫内膜基底层甚至子宫肌层，这种损伤使得炎症分子增加，成纤维细胞也会大量增加，从而形成子宫内膜瘢痕，严重阻碍子宫腺体、血管和上皮细胞的完全再生，最终导致ＩＵＡ。

目前研究认为，ＩＵＡ的病理改变主要涉及炎症和细胞外基质（ＥＣＭ）中的纤维蛋白原积累，从而引起子宫内膜纤维化［６］。子宫内膜遭受创伤后，其愈合过程可能出现异常，形成膜状或致密的纤维粘合带，造成宫腔及／或宫颈管部分或完全闭塞，最终发展为ＩＵＡ［７］。在组织学上，ＩＵＡ患者的管腔上皮通常是零碎而不完整，腺柱状上皮活性降低甚至塌陷，间质部分被纤维组织取代，并伴有血管减少，同时子宫内膜的功能层与基底层之间界限模糊［７］。在接受妊娠相关刮宫术的女性中，ＩＵＡ发生率高达２５％［８ ］ 。然而在临床实践中，ＩＵＡ的发生仍难以预测，也缺乏有效的预防手段。

二、自噬在ＩＵＡ中的作用

自噬在维持整个月经周期中子宫内膜的稳态方面具有重要作用［９］。自噬过程往往发生在受损或饥饿的细胞中，通过隔离并降解功能异常的细胞成分，回收氨基酸以供能量生成和蛋白质合成，从而促进细胞存活，提升整体细胞代谢率［７］。自噬功能失调与多种子宫内膜细胞中胶原蛋白过度沉积及纤维化形成密切相关［１０］。在ＩＵＡ患者中，子宫内膜上皮细胞的自噬水平下调，破坏了上皮细胞稳态，并促进了子宫内膜ＥＭＴ和纤维化［４］。此外，ＩＵＡ患者的子宫内膜组织中，炎性细胞因子白细胞介素１β（ＩＬ－１β） 和白细胞介素－６（ＩＬ－６）的ｍＲＮＡ表达水平显著上调［１１］，而持续性炎症被认为是子宫内膜纤维化的重要驱动因素［１２－１３］，自噬可通过调节巨噬细胞极化（Ｍ１／Ｍ２）、Ｔ细胞活化和全身炎症反应参与炎症调控［１４］，并能够通过抑制炎症相关信号通路、减少炎性因子表达及促进凋亡等方式发挥抗炎作用［１５］。自噬不仅可以直接抑制炎症反应，还能通过其细胞保护功能间接抑制炎症反应，通过增加细胞质更新来拮抗细胞器和大分子复合物的降解，从而改善免疫系统稳态。

１．纤维化：上皮细胞转分化为具有运动能力的间充质细胞的过程称为ＥＭＴ，是一种复杂且可逆的生物过程。ＥＭＴ是多种病理变化的基础，也是纤维化疾病发生发展的重要环节之一，在ＩＵＡ患者子宫内膜纤维化的发病机制中起着关键作用［４］。经历ＥＭＴ的上皮细胞会获得间充质细胞的特性，包括迁移与侵袭能力增强、细胞凋亡抵抗及细胞外基质（ＥＣＭ）成分的增加［１６］。ＥＣＭ的过度积累可导致组织结构与功能发生进行性改变，从而推动纤维化进程。异常激活的ＥＭＴ可能是ＩＵＡ患者子宫内膜修复障碍的主要机制之一，抑制ＥＭＴ被认为是逆转子宫内膜纤维化的关键［１７］。

自噬越来越被认为是正常组织修复和纤维化过程中组织重塑的重要调节因子，尽管其影响和具体作用可能因器官和触发损伤的持续时间而异［１８］。Ｗｅｉ等［１９］研究发现在ＩＵＡ患者的子宫内膜基质细胞中，自噬减少导致促纤维化蛋白（如Ｉ型胶原）的降解受损，并加剧子宫内膜纤维化。Ｌｉ等［２０］发现激活自噬途径促进子宫内膜损伤修复，可以改善ＩＵＡ模型小鼠的子宫内膜形态。Ｚｈｏｕ等［４］研究发现，在ＩＵＡ患者子宫内膜中ＬＣ３Ｂ（自噬体标志物）和ＢＥＣＮ１（自噬激活标志物）的ｍＲＮＡ表达水平分别降低了５４．８２％和６６．９２％；ＬＣ３Ｂ－ＩＩ、ＢＥＣＮ１和溶酶体相关膜蛋白１（ＬＡＭＰ１；早期溶酶体标志物）的蛋白表达水平降低，而自噬受体和降解底物ＳＱＳＴＭ１／ｐ６２蛋白的表达则平均增加２．６４倍（蛋白质印迹分析），表明ＩＵＡ患者的子宫内膜中自噬体和溶酶体的形成可能受损［４］。

内皮－间充质转化（ＥｎｄＭＴ）是内皮细胞失去一些分化特征并获得间充质细胞更多特征的过程［２１］。在子宫内膜纤维化过程中，内皮细胞通过ＥｎｄＭＴ促进纤维细胞的形成，并伴随着内皮标志物ＣＤ３１表达水平下降，间充质标志物α－平滑肌肌动蛋白（α－ＳＭＡ）和波形蛋白表达的增加［２２］。此外，动物实验研究表明，自噬缺陷以转化生长因子－β（ＴＧＦＢ）非依赖但ＩＬ６依赖的方式诱导ＥｎｄＭＴ，并且内皮细胞自噬的抑制可诱导纤维化、炎症反应和血管缺陷［２３］。另外有研究证明，丝氨酸蛋白酶抑制剂（Ｖａｓｐｉｎ）通过ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ－ｍＴＯＲ信号通路激活自噬，从而减轻心脏纤维化进程中因缺氧诱导的人心脏微血管内皮细胞ＥｎｄＭＴ［２４］。

２．炎症：炎症是一种复杂的生物过程／防御机制，由外部或内部刺激触发，在维持体内平衡方面起着至关重要的作用。研究表明，ＩＵＡ患者的子宫内膜呈现持续性炎症激活状态，这与生理性月经周期中子宫内膜破坏后短暂炎症反应有本质区别［１３，２５］。这种持续性局部炎症会释放多种炎症介质，刺激ＥＣＭ过度积累，从而加速ＩＵＡ的形成。与同期正常子宫内膜相比，ＩＵＡ患者晚期增殖性子宫内膜中多种炎症因子如肿瘤坏死因子－α（ＴＮＦ－α）、ＩＬ－１βＩＬ－６的表达均显著增加［７，１２］。同时，ＩＵＡ患者子宫内膜中ＣＤ４５＋白细胞和ＣＤ３＋Ｔ细胞数量增多，进一步诱导并维持子宫内膜的炎症反应［１２］。此外，还有研究发现，核因子ｋａｐｐａ－Ｂ（ＮＦ－κＢ）信号通路的激活与表达在ＩＵＡ的病理生理过程中至关重要［２６］，ＮＦ－κＢ的上调是异常炎症的标志之一，可使恶性纤维化循环永久化［２７］。

自噬可以负向调节炎症反应，而自噬缺陷可以诱导炎症反应［１５］。一项动物研究发现，与正常对照组大鼠相比，ＩＵＡ模型大鼠的自噬体很少，ＬＣ３和Ｂｅｃｌｉｎ１表达水平降低，ｐ６２蛋白表达量增加，而电针治疗可以逆转这些变化［２６］。因此研究认为，电针可通过激活子宫内膜自噬和抑制ＮＦ－κＢ通路介导的炎症反应来促进子宫内膜损伤修复，具有缓解ＩＵＡ的作用［２６］。此外，自噬能够去除受损的细胞物质，调节细胞内危险信号感应蛋白，如ＮＯＤ样受体热蛋白结构域相关蛋白３（ＮＬＲＰ３），从而抑制ＩＬ－１β和白细胞介素１８（ＩＬ－１８）炎性细胞因子的激活［２８］。

自噬在调节辅助性Ｔ淋巴细胞的功能中也起着关键作用，在慢性炎症性疾病中调节其细胞因子的分泌［２９］。

３．巨噬细胞：巨噬细胞约占人子宫内膜增殖期白细胞总数的１０％，在月经期间，巨噬细胞快速清除组织碎片以避免持续炎症，最终实现子宫内膜的无疤痕愈合［１２］。巨噬细胞可在周围微环境刺激下极化为各种表型［３０］。巨噬细胞极化决定了器官在炎症或损伤期间的转归。当器官或组织遭受感染或损伤时，巨噬细胞首先极化为促炎性Ｍ１表型，释放促炎细胞因子，以帮助去除抗原和坏死细胞。在修复阶段，Ｍ１巨噬细胞需向抗炎／修复性Ｍ２巨噬细胞转换，Ｍ２巨噬细胞通过分泌抗炎细胞因子来抑制炎症，促进组织修复和重塑。然而，如果促炎巨噬细胞持续存在，将会导致促炎因子持续产生，导致慢性炎症，并最终导致器官纤维化的进展［３０］。

自噬可以调节巨噬细胞的极化［３０］。自噬作为维持细胞稳态的重要机制，可通过吞噬作用和消化入侵的病原体或物质来抑制Ｍ１巨噬细胞极化和细胞死亡，以此缓解慢性炎症和器官纤维化的进展。巨噬细胞中自噬的下调会导致炎症。自噬可以调节巨噬细胞的代谢状态，ｍＴＯＲ激活减少自噬通量，在巨噬细胞中诱导增殖和促炎Ｍ１表型，而ＡＭＰＫ激活驱动自噬，促进抗炎Ｍ２巨噬细胞的功能［３１］。此外，ＡＭＰＫ可以通过抑制免疫和非免疫细胞中的促炎ＮＦ－κＢ通路来抑制炎症反应［３２］。

三、自噬调节ＩＵＡ的相关信号通路和靶点

ＩＵＡ中自噬的调节可能涉及多个信号通路。这些通路或直接抑制自噬关键分子，或通过关键节点整合上游信号抑制自噬通量，或影响线粒体质量控制等，最终协同促进子宫内膜纤维化微环境的形成和ＩＵＡ的发展。

１．音猬因子（ＳＨＨ）－自噬－子宫内膜纤维化轴：ＳＨＨ信号传导抑制了子宫内膜基质细胞中的自噬启动，持续的ＳＨＨ通路激活加剧了子宫内膜纤维化。ＳＨＨ通路在ｐＡＫＴ－ｍＴＯＲＣ１介导作用下，通过下调胶原蛋白Ｉ的自噬降解来影响纤维化特征，自噬诱导剂雷帕霉素可以缓解ＩＵＡ小鼠模型中的纤维化。但ＳＨＨ诱导的自噬消除纤维化不完全，表明ＳＨＨ诱导的纤维化还涉及其他机制［１９］。

２．Ⅱ型碘化甲腺原氨酸脱碘酶－丝裂原活化蛋白激酶／细胞外信号调节激酶－雷帕霉素机制靶标（ＤＩＯ２－ＭＡＰＫ／ＥＲＫ－ｍＴＯＲ）通路：Ｚｈｏｕ等［４］发现自噬在ＩＵＡ子宫内膜中下调，ＤＩＯ２是这一过程中的关键调节因子，下调ＤＩＯ２通过ＭＡＰＫ／ＥＲＫ－ＭＴＯＲ通路触发缺陷自噬，促进ＥＭＴ和子宫内膜纤维化。三碘甲状腺原氨酸（Ｔ３）可以通过抑制ｐ－ＭＡＰＫ／ＥＲＫ来维持自噬活性并降低ｐ－ＭＴＯＲ，减轻ＩＵＡ模型中的子宫内膜纤维化，在ＩＵＡ治疗中存在潜在临床价值［４］。

３．ＰＴＥＮ诱导假定激酶１／帕金蛋白（ＰＩＮＫ１／Ｐａｒｋｉｎ）通路和ＲＯＳ／ＮＦ－κＢ／ＴＧＦ－β１信号通路：人子宫内膜基质细胞向肌成纤维细胞分化是子宫内膜纤维化的早期事件，是导致ＩＵＡ发生的关键因素之一［３３］。ＰＩＮＫ１／Ｐａｒｋｉｎ介导的线粒体自噬的作用已被广泛接受，ＰＩＮＫ１／Ｐａｒｋｉｎ非依赖性线粒体自噬也起着重要的生理作用［３４］。上调ＰＩＮＫ１／Ｐａｒｋｉｎ介导的线粒体自噬可通过调控ＲＯＳ／ＮＦ－κＢ／ＴＧＦ－β１信号通路，进而抑制人子宫内膜基质细胞纤维化［３５］。

４．ＦＯＸＰ１／ＤＮＭＴ１轴：Ｕｎｃ－５１样自噬激活激酶１（ＵＬＫ１）是一种丝氨酸／苏氨酸激酶，在自噬调节中起着至关重要的作用，被认为是人类细胞中最重要的自噬相关基因。ＵＬＫ１和自噬标志物蛋白ＬＣ３Ｂ在ＴＧＦ－β１处理的人子宫内膜基质细胞和手术诱导的ＩＵＡ动物模型中的表达均下降，ＩＵＡ组织中叉头盒Ｐ１（ＦＯＸＰ１）和ＤＮＡ甲基转移酶（ＤＮＭＴ１）水平升高可通过抑制ＵＬＫ１来抑制自噬，此外，敲低ＦＯＸＰ１可部分恢复ＩＵＡ大鼠的自噬水平并抑制纤维化生成因子的表达，但是ＦＯＸＰ１／ＤＮＭＴ１轴的表达和功能在人ＩＵＡ组织标本中还未得到验证［３６］。

５．Ｄｉｃｋｋｏｐｆ　ＷＮＴ信号通路抑制剂１（ＤＫＫ１）：ＤＫＫ１作为ＷＮＴ／β－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路的经典抑制剂在纤维化疾病中起重要作用。ＩＵＡ患者子宫内膜中ＤＫＫ１表达显著降低，纤维化增强，ＤＫＫ１通过ＷＮＴ／β－ｃａｔｅｎｉｎ和ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ信号级联调节自噬，ＤＫＫ１降低促进基质细胞分泌外泌体并导致ＩＬ－８增加，从而促进巨噬细胞向肌成纤维细胞转化并导致ＩＵＡ，表明ＤＫＫ１是ＩＵＡ的潜在诊断标志物或治疗靶点［３７］。

６．自噬相关的ｍｉＲＮＡ－ｍＲＮＡ调控网络：Ｐｅｎｇ等［１０］使用Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ｏｍｎｉｂｕｓ数据库筛选１１个自噬相关差异表达基因，功能富集分析显示这些基因显著富集于趋化因子信号通路、伤口愈合及炎症反应等与ＩＵＡ病理密切相关的生物学过程，并构建了自噬相关的ｍｉＲＮＡ－ｍＲＮＡ调控网络，同时

鉴定出ｈｓａ－ｍｉＲ－３２０ｃ、ｈｓａ－ｍｉＲ－４４９ａ等４个关键枢纽ｍｉＲＮＡ。通过拓展竞争性内源ＲＮＡ调控网络（ｃｅＲＮＡ），揭示了一个以ｈａｓ－ｃｉｒｃ－００４７９５９等ｃｉｒｃＲＮＡ为核心的上游调控网络。另外，也有研究者发现，敲低ｍｉＲ－２７ａ可抑制ＴＧＦβ１诱导的ＥＭＴ和Ｈ２Ｏ２诱导的子宫内膜基质细胞氧化应激，表明ｍｉＲ－２７ａ调节ＴＧＦβ１诱导的子宫内膜基质细胞中的ＥＭＴ、迁移、氧化应激和细胞凋亡，提示ｍｉＲ－２７ａ是ＩＵＡ的潜在治疗靶点［３８］。

四、挑战与未来

目前ＩＵＡ的常见治疗方法包括宫腔镜下粘连松解术、人工激素治疗和放置宫内节育器［３９］。其中，宫腔镜粘连松解术被认为是ＩＵＡ治疗的金标准。然而在重度ＩＵＡ患者中，术后粘连复发率可高达６０％［４０］。尽管临床上常规使用大剂量雌激素辅助治疗，但患者预后往往仍不理想［２５］。

最新ＩＵＡ的治疗方法包括以下几种：（１）水凝胶：水凝胶主要通过促进组织再生，恢复子宫功能来起到治疗ＩＵＡ的作用。当前有很多新型水凝胶，包括生物活性注射和自修复水凝胶、功能化人脐带间充质干细胞和可注射ＨＡ／Ｇｅｌ水凝胶及可注射双网络水凝胶等。水凝胶具有一定的疗效，但还需要稳健的质量控制和临床研究设计［４１－４３］。（２）干细胞疗法：基于干细胞的治疗被认为是重建受损子宫内膜最有前途的方法之一。有动物研究发现，经血来源的间充质干细胞（ＭｅｎＳＣｓ）可以部分修复ＩＵＡ小鼠子宫内膜形态，增加子宫内膜厚度［４４］。雌激素和脐带间充质干细胞来源的细胞外囊泡（ＵＣＭＳＣｓ－ＥＶｓ）联合治疗ＩＵＡ可以再生受损的子宫内膜并逆转纤维化，ｈＵＣＭＳＣｓ－ＥＶｓ通过改善子宫内膜微环境来促进雌激素功能，从而重建子宫内膜功能［４５］。（３）负载干细胞的生物支架材料：生物支架联合干细胞／治疗因子进行靶向宫内给药，无论是在ＩＵＡ患者的治疗中还是在模型动物中都取得了一定的效果，并且减少了全身给药带来的危害。生物支架可以支持子宫内膜细胞的附着和增殖，并可以输送干细胞或生物活性分子以促进子宫内膜再生。然而，生物材料的生物相容性和机械性能是需要考虑的关键问题［３９］，且关于ＩＵＡ的长期安全性和复发的信息也仍然有限。

综上所述，ＩＵＡ是宫内手术后常见的并发症，严重影响女性生育功能。ＩＵＡ患者子宫内膜中存在自噬缺陷，表现为自噬标志物表达下降、自噬通量受损，进而促进ＥＭＴ、ＥｎｄＭＴ及ＥＣＭ过度沉积，最终导致子宫内膜纤维化。自噬通过调控ＳＨＨ、ＤＩＯ２－ＭＡＰＫ／ＥＲＫ－ｍＴＯＲ、ＰＩＮＫ１／Ｐａｒｋｉｎ等多个信号通路，影响纤维化、炎症反应及巨噬细胞极化等过程。此外，自噬相关基因、ｍｉＲＮＡ－ｍＲＮＡ调控网络及ｃｅＲＮＡ机制也在ＩＵＡ中发挥重要作用。尽管现有治疗手段如宫腔镜手术、雌激素、干细胞与水凝胶等取得一定进展，但仍面临术后复发率高、疗效有限的挑战。未来研究需进一步揭示自噬在ＩＵＡ中的动态调控机制，深入探索多细胞交互与关键ｍｉＲ－ＮＡ－靶基因调控网络，推动精准诊疗策略的发展，为改善ＩＵＡ患者生育结局提供新思路。

利益冲突　所有作者声明无利益冲突。

作者贡献　沈冬怡负责文章撰写及修改；齐聪负责文章指导；沈聪负责修改和文献查询；章晓乐负责文章设计和审校。

参考文献略。

来源：生殖医学杂志２０２６年３月第３５卷第３期