聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂（PARPi）是晚期前列腺癌的一种精准治疗策略，其最大获益见于存在同源重组修复（HRR）基因改变的患者亚群。联合用药策略可能将疗效扩展至非HRR改变的患者。然而，单药免疫检查点抑制剂在未经筛选的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）人群中疗效有限，PARPi联合程序性死亡受体1/程序性死亡受体-配体1（PD-1/PD-L1）抑制剂的策略虽具备协同抗肿瘤的理论基础，却仍需更多临床与转化数据验证其价值。

一项单臂、单中心、开放标签的Ⅱ期临床试验，旨在评估奥拉帕利联合度伐利尤单抗在未经HRR筛选的mCRPC患者中的治疗价值。研究首先明确该联合方案在HRR未筛选人群中的疗效与安全性，并探索潜在的生物标志物；同时整合外周血免疫指标、循环肿瘤DNA（ctDNA）及基因表达谱，开展深度转化分析。基于以上设计，该研究为靶向联合免疫治疗在mCRPC中的应用提供了重要的循证依据与机制参考，相关成果已发表于《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》。医脉通泌尿外科现对该研究进行深度解读。

1、患者特征与人口统计学资料

研究共入组61例患者，其中60例可进行疗效评估，患者中位年龄65岁（45-88岁）。研究期间患者的中位PSA水平为76.7ng/mL（＜0.02–5000ng/mL）。东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分中位数为1分。绝大多数患者（80%）自述种族为白种人。几乎所有患者（93%）既往接受过新一代雄激素受体信号通路抑制剂（ARPI）治疗，其中近半数患者（45%）既往同时接受过恩杂卢胺和阿比特龙治疗。35%的患者既往使用过多西他赛或卡巴他赛治疗。48%的患者既往接受过疫苗治疗，包括Sipuleucel-T或PROSTVAC。所有患者均未接受过免疫检查点抑制剂治疗。（表1）

表1 基线特征与人口统计学资料

2、临床反应与获益的持久性

图1A采用了泳道图呈现出每位患者的最佳总体反应及疾病控制持续时间，以及短暂性疾病稳定（SD）后在后续影像学评估中出现进展的情况。41例SD患者中，有18例（44%）的SD状态持续超过6个月。17例患者（28%）的PSA水平较基线下降≥50%，其中实体瘤病灶达到部分缓解（PR）的患者，其前列腺特异性抗原下降幅度最大（图1B）。34例（57%）存在软组织/内脏病灶的患者，在入组研究后60天均接受了至少一次CT复查，并依据RECIST V.1.1评估肿瘤反应分级（图1C）。在无HRR变异的患者中，4个月rPFS为74.2%（90%CI：58.6-84.7%）（n=31），超过了预设的50%基准值。该队列患者的中位rPFS为5个月（图1D，95%CI：4.6-7.6个月），中位OS为19.1个月（图1E，95%CI：15.0-29.3个月）。

图1 对治疗的客观反应

3、治疗效果的基因组相关性

入组时通过靶向500个癌症相关基因的测序panel，检测患者生殖系与体细胞基因变异，并结合外部商业基因分析结果；研究显示，10例治疗PR的患者中8例携带BRCA2基因变异，23%的患者存在BRCA2变异，同时还检出ATM、CHEK2等其他HRR基因变异，另有2例PR患者未发现HRR变异。（图2A）

按BRCA2状态分层分析显示，携带BRCA2变异的患者中位rPFS为13.2个月（95%CI：7.7-20.2个月），显著长于无BRCA2变异的患者（4.8个月，95%CI：4.5-6.4个月；对数秩检验p=0.006，图2B）。携带BRCA2变异的患者中位OS为29.3个月（95%CI：16.1-39.7个月），也长于无BRCA2变异的患者（17.7个月，95%CI：12.5-22.5个月），但因置信区间较宽，该差异无统计学意义（p=0.14）（图2C）。为评估结果对小样本假设的稳健性，研究开展了敏感性分析，采用基于置换（蒙特卡洛）的对数秩检验（50000次重抽样），结果显示rPFS的p值为0.0014，OS的p值为0.098。

ctDNA在接受雄激素受体靶向治疗的前列腺癌患者中具有明确预后价值，基线ctDNA占比越高，患者疾病进展（PD）时间越短，该研究通过血浆游离DNA低覆盖度全基因组测序，检测了部分患者基线及影像学进展时的ctDNA水平。治疗开始前，最终发生PD的患者，其基线ctDNA占比显著高于达到PR的患者（Padj.=0.022，图2D）。基线ctDNA占比作为连续变量，与PD时间呈显著负相关（相关系数 ρ=-0.51，图2E）。按照RECIST V.1.1，治疗期间的影像学进展需结合所有病灶体积判断，即便患者病灶体积出现增大，PD时的ctDNA水平与PD时间之间的整体关联仍无统计学意义（图2F）。总体而言，BRCA2/HRR状态与基线ctDNA占比可识别出临床结局存在差异的患者亚组，但这些与基因组特征、肿瘤负荷相关的检测指标，并不能完全解释本研究中观察到的治疗反应异质性。

图2 临床疗效的分子关联因素

4、治疗期间外周免疫与调节性免疫特征的早期调控

研究为明确度伐利尤单抗联合奥拉帕利的免疫学效应，检测了患者治疗前、治疗后2周及8周外周血的循环细胞因子/可溶性因子、血常规、免疫细胞亚群，并分析组间差异。治疗后2周， IFNγ（Padj.=0.022）、TNFα（Padj.=0.046）等炎症细胞因子出现早期升高，但该趋势在8周未持续；血液学指标中红细胞、血红蛋白、血细胞比容在2周显著下降，其中红细胞、血细胞比容至8周仍显著降低，单核细胞绝对计数于2周下降（Padj.=0.042），单核细胞亚群、淋巴细胞绝对计数呈相似下降趋势但8周无统计学意义；初始CD4+T细胞（Padj.=0.014）、初始CD8+T细胞（Padj.=0.046）在2周短暂升高，8周差异消失，提示外周T细胞亚群早期重分布。同时，治疗2周时Ki67+PD‑1+CD4+、Ki67+PD‑1+CD8+活化增殖T细胞占比一过性升高（图3A、B），CD4+、CD8+T细胞及调节性T细胞（Tregs）的CTLA‑4表达上调，Tregs在CD4+T细胞中的占比增加（图3C‑F）。整体数据表明，该联合方案会引发早期全身性免疫扰动，核心特征为炎症细胞因子短暂升高、循环T细胞活化增强，且同步伴随调节性免疫标志物的表达上调。

图3 治疗对循环免疫细胞的影响

5、与临床反应相关的外周免疫特征

该研究探究了基线免疫特征、治疗早期免疫变化与RECIST定义的临床应答（PR、SD、PD）的关联，对比了不同应答组患者免疫指标的基线水平，以及治疗启动后2周、8周时相对基线的变化百分比（图4）。基线状态下，与后续发生PD的患者相比，获得PR或SD的患者免疫特征更契合预激活的适应性免疫应答，具体表现为PR/SD组的基线IL-8（经Tukey校正p=0.042）、sPD-L1（p=0.006）水平显著更低，sPD-1和TNFα也呈低表达趋势；而PD组患者基线NK细胞占比更高（p=0.009）、CD4+T细胞占比更低（p=0.050），初始CD4+和CD8+T细胞占比同样呈降低趋势（图4A），这提示研究入组时，后续会发生PD的患者具有相对更强的固有免疫特征，且循环CD4+T细胞占比更低。治疗早期，不同应答组的免疫变化存在明显差异，治疗2周时，与SD组或PD组相比，PR组患者的sPD-1（p=0.024）、CD4效应记忆（EM）T细胞（p=0.030）较基线的升高幅度更显著，CD8 EMT细胞也呈现相似的升高趋势（图4B）；治疗8周时，PR组患者的sPD-1、Ki67+CD8+T细胞仍持续呈升高趋势，与应答患者体内存在持续性免疫激活的特征相符，而PD组患者的粒细胞样髓系来源抑制性细胞（gMDSCs）升高幅度显著高于PR/SD组（p=0.022，图4C），提示无应答患者体内出现了免疫抑制性髓系表型。综上，良好的临床应答（PR/SD）与基线时固有炎症标志物占比更低的免疫微环境、外周T细胞早期活化的特征相关，而PD则与基线时更强的固有免疫特征、治疗期间免疫抑制性髓系细胞群的扩增密切相关。

图4 不同临床应答组的免疫相关指标差异

6、转录组学分析证实白介素1受体2（IL1R2）为疗效的关键关联因素

基于此前观察到的与疗效应答相关的循环免疫表型差异，研究对基线及治疗期间采集的外周血单个核细胞（PBMC）开展了NanoString泛癌免疫nCounter检测分析，以探究与疗效应答相关的外周免疫模式背后的潜在生物学机制。差异表达分析显示，治疗后2周有13个基因、治疗后8周有18个基因的表达水平与基线存在显著差异（图5A、B），其中STAT1、CD274（PD-L1）、IDO1等经典干扰素/PD-1通路应答基因在治疗早期出现上调，与治疗期间的免疫激活状态相符。进一步探究PBMC转录变化与临床应答（PR vs PD）的关联发现，治疗后2周和8周时，与PD组相比，PR组患者PBMC中IL1R2是下调最为显著的转录本，而两组基线时的IL1R2表达水平未呈现同等程度差异（图5C–E）；IL1R2编码IL-1的诱饵受体，在髓系细胞及调节性免疫细胞亚群中表达，通常被视为免疫调控/髓系相关调控程序的标志物，这与其和治疗无应答的关联性相符。最后，按各时间点IL1R2中位表达水平对患者分层后发现，IL1R2表达低于中位数的患者，在基线及治疗8周时的总生存期（OS）均显著改善（log-rank检验p值分别为0.0083和0.024；图5F–G）。综上，这些数据表明，治疗早期部分由IL1R2驱动的PBMC转录程序，与临床应答及远期预后具有相关性，补充了部分患者群体中与疗效应答相关的免疫表型特征。

图5 外周血单个核细胞中的基因差异表达情况