图话消化 | RAS-GTP 抑制剂在胆管癌中的抗肿瘤活性
背
景
补
充
KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因之一，在肺癌
、结直肠癌和胰腺癌中起关键驱动作用，同样也存在于胆管癌等致死性肿瘤中，但其依赖性尚不明确。现有靶向KRAS G12C(GDP)的抑制剂存在耐药局限。新型RAS(ON)多选择性抑制剂可靶向活性GTP结合的多种RAS变异体，其中daraxonrasib已在部分KRAS突变癌症中显示活性。胆管癌中约25%存在KRAS突变，且与最差预后相关。然而，此类抑制剂在KRAS突变胆管癌中的临床前活性及临床应用潜力尚待系统评估。
研究发现在细胞源性异种移植瘤、患者源性异种移植瘤及免疫完整同种移植瘤模型中，RAS(ON)多选择性抑制剂均产生强效抗癌反应。
在两例晚期KRAS G12突变型CCA患者中，RAS(ON)多选择性抑制剂达拉索尼（daraxonrasib） 显示出明确的临床活性，与临床前发现一致。
RAS-GTP抑制能够增强当前CCA标准治疗方案的疗效，在细胞源性人异种移植瘤和小鼠同种移植瘤模型中显著延长生存期。
对RAS(ON)多选择性抑制剂的内源性及获得性耐药，主要依赖于驱动RAS信号通路过度激活的机制。
研究结论
该研究为在KRAS突变型胆管癌患者中开展RAS(ON)多选择性抑制剂（单药或联合化疗/标准治疗方案）的临床评估提供了强有力的临床前依据。此外，临床前发现为能够最大化抑制RAS信号的联合治疗策略提供了机制性证据，并为克服内在性和获得性耐药提供了有效手段，有望改变这一破坏性疾病治疗格局。
END
参考文献：
Rodrigo Entrialgo-Cadierno, et al. Anticancer activity of RAS-GTP inhibition in cholangiocarcinoma. Cancer Cell, 2026, ISSN 1535-6108,https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.03.020.
撰写：Aurora
审核：Aurora
排版：Aurora
执行：Aurora
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