乙肝停药后ALT升高，是“Good flare”还是风险信号？｜前沿速递
慢性乙型肝炎
（CHB）是重大公共卫生问题，影响全球约2.54亿人，每年导致约130万人死亡，主要死于肝硬化和肝细胞癌（HCC）。核苷（酸）类似物（NA）治疗能抑制病毒复制并延缓疾病进展，但很少能完全清除HBsAg，实现功能性治愈。有限疗程NA治疗正受到越来越多的关注，多项研究表明，HBeAg阴性CHB患者在NA停药后可实现功能性治愈。
然而，肝炎发作在NA停药后常见。这些发作表现为肝脏炎症加剧，通常以谷丙转氨酶（ALT）水平突然升高为标志，可能有害，导致肝损伤、肝功能失代偿甚至死亡。另一方面，有观点认为肝炎发作可能是免疫应答有利的一部分，与转为非活动性携带者状态或功能性治愈相关。
近期，发表于 JHEP Reports 的一项前瞻性研究，分析了HBeAg阴性CHB患者停用NA后的肝炎发作特征、预测因素及可溶性免疫标志物谱。
图1 研究概览
该研究嵌套于Nuc-Stop研究，共纳入127例HBeAg阴性、无肝硬化、接受NA治疗后病毒持续抑制至少24个月的CHB患者。患者停用NA后随访36个月。
肝炎发作定义为ALT升高超过正常上限2倍，或超过基线水平2倍。研究根据ALT升高幅度将发作分为轻度、中度和重度。同时，进一步根据结局导向分类：若发作后患者实现HBsAg清除、HBsAg下降>1 log10，或达到停药后持续病毒学控制，则定义为“Good flare”；若既无HBsAg下降，也无持续病毒学控制，则定义为“bad flare”。针对未重启抗病毒治疗的患者，比较了按结局分的两组患者的临床特征及可溶性免疫标志物谱差异。
127例患者中，74例发生肝炎发作，发生率为58.3%。其中轻度发作38例，中度发作20例，重度发作16例。多数发作发生较早，59.5%的发作出现在停药后3个月内，早期发作（基于峰值ALT）比晚期发作更严重（p=0.034），这主要归因于3个月内（p=0.018）和3-6个月内（p=0.026）发作的ALT水平高于12个月后发作的ALT水平。
➢肝炎发作的独立预测因素
单变量分析显示，年龄、治疗结束时（EOT）HBsAg水平和HBV基因型与肝炎发作相关。多变量分析显示，仅年龄（每增加1岁；aOR= 1.07；95% CI 1.02–1.12）和EOT HBsAg水平（每增加1 log10 IU/mL；aOR= 2.09；95% CI 1.20–3.62）是肝炎发作的独立预测因素。
➢ALT的波动特征
在未重新启动治疗且发生肝炎发作的患者中，13例被归为Good flare，19例被归为bad flare。两组ALT峰值差异无统计学意义（89 U/L vs. 103 U/L，P=0.66），但发作后ALT波动存在显著差异：Good flare组ALT平均标准差低于bad flare组（9.7 U/L vs. 22.7 U/L，P=0.002）。
图2 Good flare与Bad flare患者停药后ALT波动变化
➢可溶性免疫标志物特征
可溶性免疫标志物分析显示，Good flare和Bad flare患者具有不同免疫特征。Good flare患者中IL-13、RANKL、TRAIL等水平相对更高；Bad flare患者中CXCL11、OPG、TNF等更突出。值得注意的是，停药时IL-7是唯一在两组间达到显著差异的标志物，Bad flare患者IL-7水平更高。停药后24个月，Bad flare患者CXCL9、IL-12B和CXCL11升高更明显，提示可能存在持续炎症反应和免疫细胞募集。
研究结果表明，HBeAg阴性CHB患者停用NA后，肝炎发作较为常见，且多集中于停药后前6个月。年龄较大和停药时HBsAg水平较高，是肝炎发作的独立预测因素。因此，在考虑NA停药时，应将上述因素纳入患者筛选和风险评估。
NA停药虽可能为部分HBeAg阴性CHB患者带来功能性治愈机会，但肝炎发作发生率较高，且可能带来不良后果。因此，停药策略应建立在严格筛选和密切随访基础上。同时，初次发作后的ALT波动及可溶性免疫标志物谱，可能更有助于区分“Good flare”和“Bad flare”。初次发作后的ALT变异性，以及停药时和停药后不同阶段的可溶性免疫标志物变化，有望作为预后判断工具，帮助临床医生判断。
本研究也存在一定局限性。首先，不能排除在预定随访间隔期间可能发生肝炎发作但未被发现的可能性。其次，HBsAg清除事件较少，更大的样本量和/或更长随访期将有助于提高统计效力和结论稳健性。此外，Good flare与Bad flare的比较主要限于未重新启动治疗的患者，排除了发作最严重的患者，可能存在一定选择偏倚；可溶性免疫标志物相关发现也仍需更大规模前瞻性研究进一步验证。总体而言，本研究为HBeAg阴性CHB患者NA停药后的个体化风险分层、密切监测和再治疗决策提供了重要参考。
参考文献：Holmberg M, Niehrs A, et al. Hepatic flares, their immune signatures, and ALT variability after nucleos(t)ide analogue cessation in HBeAg-negative hepatitis B. JHEP Reports. 2026.
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